Próba porównania skuteczności i tolerancji Plenvu® i Picoprep® jako środków oczyszczających przed kolonoskopią

Skróty:

PEG: glikol polietylenowy PEG-ELS: roztwór do płukania elektrolitów glikolu polietylenowego SPMC: pikosiarczan sodu/cytrynian magnezu L: litr Np.: przykład Ml: mililitr eGFR: szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego G: gram WHO – Światowa Organizacja Zdrowia CIOMS – Rada Międzynarodowych Organizacji ds. Nauki medyczne ICH - Międzynarodowa konferencja na temat harmonizacji

Wstęp:

1. Cel badania:

   Badanie ma na celu porównanie skuteczności i tolerancji stosunkowo nowego preparatu do jelita grubego Plenvu® z dobrze znanym preparatem do jelita grubego Picoprep® jako środków oczyszczających przed kolonoskopią. Ma to na celu sprawdzenie, czy preparat PEG-ELS o małej objętości Plenvu® miałby nie mniejszą skuteczność w oczyszczaniu jelit w porównaniu z Picoprep® przy porównywalnym wpływie na przestrzeganie zaleceń i tolerancję.

2. Wstęp Kolonoskopia jest jedną z najczęściej wykonywanych procedur na świecie, zarówno w celach diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Liczba kolonoskopii w Danii znacznie wzrosła po uruchomieniu krajowego programu badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego w 2014 roku. Tylko w celach przesiewowych wykonano w 2019 roku 23 532 kolonoskopii.

   Odpowiednie przygotowanie jelita przed kolonoskopią ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej oceny błony śluzowej okrężnicy. Złe przygotowanie zmniejsza wykrywalność zmian w okrężnicy i skutkuje niepowodzeniem 10-20% kolonoskopii. Z nieodpowiednim przygotowaniem jelita wiąże się wiele czynników, w tym nieprzestrzeganie instrukcji dotyczących przygotowania, a głównymi przyczynami tej niezgodności były dyskomfort pacjenta lub, w przypadku preparatów PEG, niemożność przyjęcia wymaganej objętości płynu. Odpowiednia tolerancja przygotowania jelita i przestrzeganie przyjmowania środków czyszczących doprowadzi zatem do lepszego przygotowania i lepszego wskaźnika powodzenia kolonoskopii. Generalnie wybór środków czyszczących powinien być uzależniony od skuteczności, tolerancji, kosztów oraz czynników związanych z pacjentem (przeciwwskazania do niektórych środków).

   Najczęściej stosowanymi preparatami do oczyszczania jelit w Danii są preparaty izotoniczne, takie jak PEG-ELS (roztwór do płukania glikolu polietylenowego) (np. Moviprep®, Plenvu®) oraz połączenie preparatów pobudzających (pikosiarczan sodu) i osmotycznych (kwas cytrynowy) środków przeczyszczających (np. Picoprep®) Preparat na bazie PEG znany jest ze swojego zapotrzebowania na picie dużej ilości płynów. Z drugiej strony preparat na bazie pikosiarczanu sodu znany jest ze stosunkowo niskiego marginesu bezpieczeństwa i ograniczeń stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek/serca, zwłaszcza w starszym wieku ze względu na ryzyko zaburzeń elektrolitowych. Jest to prawdopodobnie problem podczas badań przesiewowych pacjentów, zwłaszcza w podeszłym wieku, ponieważ prawdopodobnie sekretarka regionalnych ośrodków koordynacyjnych (w Danii), która jest odpowiedzialna za zapraszanie i przygotowywanie tych pacjentów, nie powinna być znana pacjentów do kolonoskopii.

   Metaanaliza porównująca PEG z pikosiarczanem sodu/cytrynianem magnezu jako środkami oczyszczającymi jelita pokazuje, że te ostatnie nie są gorsze pod względem skuteczności z lepszym profilem zdarzeń niepożądanych, pokazuje również, że większy odsetek pacjentów prawdopodobnie ukończył przygotowanie SPMC (RR 1,08;95% przedział ufności 1,04-1,13, p < 0,001) i byli skłonni to powtórzyć.

   Niedawno wprowadzono preparat do oczyszczania jelit na bazie PEG o bardzo małej objętości 1 litra (Plenvu®). Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne, w którym porównano go z preparatem opartym na PEG o małej objętości 2 l (Moviprep®) i konwencjonalnym preparatem PEG o objętości 4 l (Selgesse®), a wyniki przemawiały na korzyść preparatu 1 l pod względem tolerancji przy porównywalnej skuteczności .

   Bezpośrednie porównanie bardzo małej objętości preparatu PEG z preparatem na bazie pikosiarczanu sodu jest rzadkie w literaturze.

   Dlatego badacze stawiają sobie za cel porównanie obu preparatów pod względem skuteczności i tolerancji, a wyniki będą odpowiednie do wykorzystania jako podstawa do decyzji w ośrodkach endoskopii, jeśli chodzi o wybór preparatu oczyszczającego w przyszłości.

3. Testowane środki czyszczące:

Oba środki są zatwierdzone do użytku medycznego w Danii i są przeznaczone (w tym badaniu) do stosowania w zatwierdzonych wskazaniach (środki oczyszczające przed kolonoskopią)

Picoprep®:

Substancje czynne: Otoczka Picoprep® zawiera 10 mg pikosiarczanu sodu, 3,5 g tlenku magnezu i 12 g kwasu cytrynowego.

Mechanizm działania: Pikosiarczan sodu jest środkiem perystaltycznym, który zwiększa perystaltykę jelit. Tlenek magnezu i kwas cytrynowy są środkami osmotycznymi zwiększającymi zawartość wody w jelicie.

Dawkowanie i sposób podawania: składa się z 2 kopert, pierwszą kopertę po rozpuszczeniu w 150 ml wody należy pobrać 10-18 godzin przed kolonoskopią, następnie co najmniej 250 ml X 5 klarownych płynów (nie tylko wody) przez kolejne godziny przed drugą dawką zajęte. Drugą kopertę należy pobrać 4-6 godzin przed kolonoskopią, a następnie 250ml x 3 klarownego płynu (nie tylko wody) przez następne godziny przed kolonoskopią. Całkowite spożycie płynów wynosi około 2,3 l.

Przeciwwskazania: ciężka niewydolność nerek (eGFR

Plenvu®:

Substancje czynne:

Dawka nr. 1

1 koperta zawiera 1 g chlorku potasu, 100 g makrogolu 3350, 2 g chlorku sodu i 9 g siarczanu sodu.

Dawka nr. 2 1 koperta A zawiera 1,2 g chlorku potasu, 40 g makrogolu 3350 i 3,2 g chlorku sodu.

1 koperta B zawiera 7,54 g kwasu askorbinowego (wit. C) i 48,11 g askorbinianu sodu.

Mechanizm działania: Macrogol 3350 jest osmotycznym środkiem przeczyszczającym, który zwiększa retencję wody w jelitach i zmiękcza kał. Dodane elektrolity mają zapobiegać przesuwaniu się elektrolitów i zaburzeniom ogólnoustrojowym.

Dawkowanie i sposób podawania: Dwie oddzielne, nieidentyczne dawki 500 ml podawane są w schemacie 2-dniowym lub jednodniowym. W tej próbie używamy reżimu 2-dniowego.

Reżim 2-dniowy: otoczkę dawki nr 1 rozpuszcza się w 500 ml wody postnej i pije przez 30 minut. Należy przyjmować o godzinie 6 wieczorem przed dniem kolonoskopii. Dawka nr 2 z koperty A i B rozpuszcza się w 500 ml wody poporodowej i pije przez 30 minut. Należy przyjąć o godzinie 6 rano w dniu kolonoskopii.

Po każdej dawce rozpuszczonego preparatu Plenvu® pacjent powinien wypić co najmniej 500 ml klarownego płynu. Czyli w sumie 2L płynu na koniec przygotowania.

Skutki uboczne: Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle brzucha, nudności, wzrost temperatury ciała i podrażnienie odbytu.

Przeciwwskazania: niedrożność jelit, nieswoiste zapalenie jelit, perforacja jelita, zatrzymanie żołądka, G6PD Uwaga: z ciężką niewydolnością nerek (eGFR

Przy obu preparatach pacjent nie powinien spożywać pokarmów zawierających nasiona na 5 dni przed dniem kolonoskopii. Dzień przed zabiegiem tylko płynna dieta (wszystko co można przecedzić przez sito) do 6 godzin przed zabiegiem a następnie oczyść płyny do 2 godzin przed zabiegiem.

Projekt próbny:

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane badanie równoważności z pojedynczą ślepą próbą, mające na celu porównanie skuteczności i tolerancji Picoprep® i Plenvu® jako środków oczyszczających przed kolonoskopią. Badanie ma zostać przeprowadzone na pacjentach skierowanych do centrum endoskopii Frederikshan na kolonoskopię, większość z tych pacjentów jest kierowana w celu wykluczenia/zdiagnozowania raka okrężnicy. Kolonoskopie są wykonywane w miejscowym szpitalu Frederikshavn/Północna Jutlandia/Dania przez różnych kolonoskopistów.

Oślepiający:

To jest pojedyncza ślepa próba. Kolonoskopista wykonujący zabieg i oceniający jakość oczyszczenia nie ma pojęcia jakiego preparatu użyto. Osiąga się to podczas randomizacji pacjenta, gdzie otrzymuje on receptę w formie papierowej, przez co kolonoskopista nie może tego sprawdzić w systemie elektronicznym.

Pacjenci nie są zaślepieni, ponieważ odchylenie jest uważane za małe. Środki czyszczące nie są zwykle stosowane w populacji ogólnej, a wpływ wcześniejszych doświadczeń na ocenę tolerancji w chwili obecnej nie jest uważany za duży.

Badani będą dobrze poinformowani w informacjach o uczestnictwie iw spotkaniu, aby nie ujawniać kolonoskopiście rodzaju oczyszczenia, które otrzymali.

5.2.2 Randomizacja: Randomizacja jest przeprowadzana po podpisaniu przez pacjenta świadomej zgody. Randomizację przeprowadza się w 20 blokach, a każdy blok obejmuje 20 pacjentów (randomizacja blokowa), przy użyciu zatwierdzonego oprogramowania statystycznego, np. RedCap z pomocą statystyka Pacjent otrzymuje numer badania zgodnie z oprogramowaniem, w którym każdy pacjent jest losowo przydzielany do grupy Plenvu lub Picoprep. Ta liczba zostanie użyta w kwestionariuszu i skali oczyszczania Harefielda. Żadne z powyższych nie powinno ujawnić oślepienia kolonoskopisty.

3 Metoda: Pacjenci kierowani na kolonoskopię ze wskazań diagnostycznych/terapeutycznych (głównie w celu wykluczenia raka) są w pierwszej kolejności (co jest standardową procedurą dla wszystkich pacjentów kierowanych na kolonoskopię do ośrodka Frederikshavn) pod kontrolą lekarza konsultanta (a w tym badaniu jednego z głównych badaczy) dla wskazań do kolonoskopii i ich ogólnych warunków, w tym momencie poprzez skierowanie i dziennik pacjenta kontrolowane są kryteria włączenia/wyłączenia. Informacje te obejmowałyby informacje osobiste, kontaktowe, stan zdrowia i listę medyczną. Informacje te będą przekazywane od lekarza prowadzącego do głównego badacza. Informacje zostaną wykorzystane do oceny potencjalnego podmiotu pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia oraz do ich rekrutacji, a to nastąpi przed wyrażeniem zgody przez pacjenta. Pierwszy kontakt z pacjentem możliwy jest po potwierdzeniu przez lekarza prowadzącego. Jest to zgodne z „Sundhedslovens § 46, stk. 1” Sekretarka kontaktuje się wówczas z pacjentem telefonicznie, a jedynym celem tego kontaktu jest poinformowanie pacjenta o możliwości przesłania informacji o udziale oraz udzielenie ogólnych informacji o badaniu. Jeżeli pacjent jest zainteresowany udziałem w badaniu, sekretarka prześle pacjentowi na jego bezpieczną skrzynkę pocztową szczegółowe informacje o badaniu (informacje o udziale) oraz pisemną świadomą zgodę.

Pacjentowi proponuje się szczegółowe spotkanie w formie spotkania fizycznego lub telefonicznego (wybór należy do pacjenta) w celu dokładnego poinformowania o badaniu. Spotkanie byłoby prowadzone przez oddelegowaną pielęgniarkę iw razie potrzeby przez jednego z badaczy. Pacjent jest informowany zarówno telefonicznie, jak i w pisemnym dokumencie informacyjnym o spotkaniu, które odbędzie się w określonym czasie w oficjalnych godzinach pracy ośrodka Frederiishavn, jest także informowany o prawie do przedstawiciela prawnego lub asystenta, który może uczestniczyć w spotkaniu (pacjent jest odpowiedzialny za zorganizowanie tego). Po przybyciu na spotkanie pacjent ma prawo do 1 dnia na zastanowienie się od spotkania, jeśli nie odpowie w tym terminie, zostanie usunięty z badania i traktowany jak zwykle. Gdy pacjent zgadza się na warunki uczestnictwa po spotkaniu i czasie do namysłu, podpisuje świadomą zgodę albo w trakcie spotkania, albo elektronicznie za pomocą (NemID), jeśli chce wykorzystać swój czas do namysłu. Zgoda musi być również podpisana przez jednego z odpowiedzialnych badaczy (w celu potwierdzenia, że ​​pacjentka otrzymała wszystkie niezbędne informacje). pacjenci są następnie losowo przydzielani do Plenvu® lub Picoprep®. Recepta randomizowanego preparatu, instrukcja przyjmowania i ogólne informacje o zabiegu (kolonoskopia) są następnie wysyłane do pacjenta na jego skrzynkę pocztową.

Uwaga: czas do namysłu nie może być dłuższy ze względu na fakt, że wszyscy pacjenci skierowani na kolonoskopię w celu wykluczenia raka powinni wykonać kolonoskopię w ciągu 2 tygodni, a dłuższy czas do namysłu potencjalnie opóźniłby ten proces. Środki czyszczące pobierane są z dowolnej apteki, a rachunek jest wypłacany przez Region Północnej Jutlandii. Oznacza to, że osoby biorące udział w tym badaniu otrzymują leki bezpłatnie. Jest to również powód, dla którego w tym badaniu nie zostaną sporządzone dzienniki odpowiedzialności za narkotyki. Nie ma potrzeby udzielania dyspensy na bezpłatne dostarczanie leków zgodnie z BEK nr. 695 z 12 czerwca 2013 r., §13.

Pacjenci otrzymają w swoich e-bokach, podczas gdy otrzymają receptę na środek oczyszczający, dokument stwierdzający, że lek, który otrzymują, jest lekiem próbnym. Dokument będzie zawierał numer identyfikacyjny badania (EudraCT. Numer telefonu) oraz dane kontaktowe badacza (imię i nazwisko, numer telefonu i adres pracy)

Skala oczyszczania Harefielda:

Po zakończeniu procedury kolonoskopista ocenia przygotowanie jelita zgodnie ze skalą oczyszczania Harefielda. Jakość oczyszczania jest mierzona po podzieleniu okrężnicy na 5 segmentów (odbytnica, esica, okrężnica zstępująca, okrężnica poprzeczna i okrężnica wstępująca/jelito ślepe), a każdy segment jest oceniany od 0 (nieusuwalny, ciężki, twardy stolec), 1 (półstały, tylko częściowo usuwalne stolce), 2 (brązowy płynny/usuwalny półstały stolec) 3 (przejrzysty płyn) i 4 (puste i czyste), następnie podawana jest ocena ogólna. Stopień A (wszystkie segmenty z wynikiem 3 lub 4) i B (jeden lub więcej segmentów z wynikiem 2) uważa się za pomyślne oczyszczenie. Stopień C (jeden lub więcej segmentów z wynikiem 1) i D (jeden lub więcej segmentów z wynikiem 0) uważa się za nieskuteczne oczyszczanie.

Odwołane kolonoskopie z powodu złego przygotowania zostaną uwzględnione w wynikach końcowych, a pacjenci ci zostaną zaproszeni na ponowną kolonoskopię z użyciem zwykłych środków oczyszczających jelita (pacjenci ci są ponownie wykluczeni z randomizacji w badaniu).

Kwestionariusz tolerancji:

Gdy pacjent zgłasza się na planowany zabieg, otrzymuje kwestionariusz tolerancji, który należy wypełnić przed wykonaniem zabiegu. Ma to na celu zmierzenie ogólnej tolerancji pacjentów na dwa środki jelitowe podczas okresu przygotowawczego poprzez pomiar zdolności wypicia całego preparatu i wystąpienia niektórych powszechnych działań niepożądanych. Do pomiaru tego służy wcześniej zatwierdzony kwestionariusz tolerancji, oryginalny kwestionariusz jest w języku angielskim. W oryginalnym kwestionariuszu wprowadzono następujące zmiany: Dodano pojedyncze pytanie dotyczące całkowitej ilości płynów, które pacjent był w stanie wypić jako procent całkowitej wymaganej ilości płynów, a punktację wspomaganą wzrokowo oceniającą ogólną tolerancję zmieniono na wynik liczbowy od 0 do 10. Kwestionariusz jest tłumaczony z angielskiego na duński, a następnie ponownie tłumaczony z duńskiego na angielski przez osobę niezwiązaną z opieką zdrowotną, następnie porównano dwie wersje angielskie, aby zapewnić walidację duńskiego tłumaczenia. Kwestionariusz zawiera pytania dotyczące najczęstszych działań niepożądanych (występują między 10 do 1%) zarówno dla Plenvu®, jak i Picoprep®, umożliwiłoby to zarejestrowanie ich w naszym badaniu.

Narysuje to również ogólny obraz tego, jak badani doświadczyli procesu oczyszczania.

Przewidywany czas udziału pacjenta w badaniu i obserwacji:

Pacjenci kwalifikowani są po spełnieniu kryteriów włączenia/wyłączenia i podpisaniu pisemnej zgody, a zakończeni po 30 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki środka oczyszczającego.

Zasady zakończenia okresu próbnego:

Badanie kończy się, gdy weźmie w nim udział próbka 400 osób.

Zarządzanie danymi:

Badanie zostanie przedłożone Regionowi Północnemu Danii („Forskningsanmeldelse Region Nordjylland – Registrering af forskningsprojekter”). W ośrodku badawczym istnieją standardowe procedury operacyjne (SOP) dotyczące obsługi danych i przechowywania danych i będą one przestrzegane.

Rejestracja danych w postaci kwestionariuszy i formularzy oceny oczyszczenia jelit zostanie wypełniona po przybyciu uczestnika na zabieg, a wszelkie poprawki będą dokonywane w taki sposób, aby zachowały się informacje z wersji oryginalnej. Zmiany są potwierdzone inicjałami i datą. Wszystkie formularze są wypełniane w trakcie (lub bezpośrednio po) ocenie uczestnika.

Kopie danych będą przechowywane w odpowiednim centrum i przestrzegane będą zasady ochrony danych osobowych.

Elektroniczne formularze zgłoszeń przypadków:

Do wypełnienia formularza eCRF dla każdego uczestnika zostanie użyte bezpieczne oprogramowanie przeglądarkowe REDCap. REDCap spełnia wszystkie regulacyjne wymogi bezpieczeństwa i został zatwierdzony do gromadzenia danych przez Region Północnej Jutlandii w Danii.

Dane dotyczące pierwotnego i drugorzędnego wyniku zostaną wprowadzone bezpośrednio do elektronicznych CRF przy użyciu REDCap, licencjonowanego przez Szpital Uniwersytecki w Aalborg i zapisane elektronicznie. Błędy i poprawki są rejestrowane zgodnie z interfejsem REDCap. Istnieje możliwość eksportu zwalidowanych danych z REDCap do innego programu statystycznego (np. SPSS) do dalszej analizy statystycznej. Po wprowadzeniu, przejrzeniu i zweryfikowaniu danych zostaną one zablokowane, aby uniemożliwić edycję. Kopie zapasowe danych w postaci cyfrowej są tworzone i przechowywane na określonych dyskach w każdym ośrodku, na odpowiedzialność śledczych.

Identyfikacja i ochrona danych źródłowych Tworzona jest Lista Identyfikacyjna Pacjentów zawierająca numery pacjentów, pełne imię i nazwisko, numery rejestracyjne dla wszystkich uczestników biorących udział w badaniu oraz zapewniona jest etyka zgodna z „databeskyttelsesforordningen” i „databeskyttelsesloven”. Lista jest wypełniana i aktualizowana przez sekretarza projektu lub inne delegowane osoby. Cała dokumentacja źródłowa będzie przechowywana na bezpiecznym dysku na odpowiedzialność badacza.

Statystyki i analizy:

1. Analiza Pierwszorzędowy punkt końcowy, którym jest pomiar skuteczności za pomocą skali Harefielda, klasyfikuje pacjenta jako zadowalający i niezadowalający proces oczyszczania. Umożliwiłoby to analizę przy użyciu tabeli dwa na dwa i chi-kwadrat, a wartość p mniejsza niż 0,05 byłaby uważana za istotną.

   Przedział ufności wynosi 95%. Hipoteza zerowa: Plenvu nie jest gorszy od Picoprep pod względem skuteczności. Drugorzędowy punkt końcowy zostałby opisany za pomocą jakościowych miar opisowych.

2. Wielkość próby Liczebność próby to potęga obliczona na 400 pacjentów przy użyciu wzoru Slovina, przy założeniu, że wielkość populacji to populacja duńska (około 5,9 miliona), a margines błędu wynosi 0,05.

Jest obliczany jako n = N / (1+Ne2). natomiast: n = nie. próbek N = populacja całkowita e = margines błędu / margines błędu Margines błędu wynosi 0,05, ponieważ badacz wybiera przedział ufności 95%.