Pokus o porovnání účinnosti a snášenlivosti přípravků Plenvu® a Picoprep® jako čisticích prostředků před kolonoskopií

zkratky:

PEG: Polyethelynglykol PEG-ELS: Výplachový roztok polyethelynglykol-elektrolytů SPMC: Pikosulfát sodný/citrát hořečnatý L: litr ex.: příklad Ml: mililitr eGFR: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace G: gram WHO - Světová zdravotnická organizace CIOMS - Rada mezinárodních organizací Lékařské vědy ICH - mezinárodní konference o harmonizaci

Úvod:

1. Cíl studie:

   Cílem studie je porovnat účinnost a snášenlivost relativně nového střevního preparátu Plenvu® s dobře zavedeným střevním preparátem Picoprep® jako čistících prostředků před kolonoskopií. Cílem je otestovat, zda by nízkoobjemový přípravek PEG-ELS Plenvu® neměl horší účinnost na čištění střev ve srovnání s Picoprep® se srovnatelným účinkem na komplianci a snášenlivost.

2. Dosavadní stav techniky Kolonoskopie je jedním z nejčastěji prováděných výkonů na celém světě, a to jak pro diagnostické, tak pro terapeutické účely. Počet kolonoskopií v Dánsku výrazně vzrostl poté, co byl v roce 2014 zahájen národní program screeningu kolorektálního karcinomu. Pouze pro účely screeningu bylo v roce 2019 provedeno 23 532 kolonoskopií.

   Adekvátní příprava střeva před kolonoskopií je rozhodující pro adekvátní vyšetření sliznice tlustého střeva. Špatná příprava snižuje míru detekce lézí tlustého střeva a vede k 10-20 % selhání kolonoskopií. S neadekvátní přípravou střev bylo spojeno mnoho faktorů, včetně nedodržení pokynů k přípravě, a primární důvody pro toto nedodržení zahrnovaly nepohodlí pacienta nebo v případě přípravků PEG neschopnost spolknout požadovaný objem tekutin. Přiměřená snášenlivost přípravy střeva a dodržování příjmu čisticích prostředků tedy povede k lepší přípravě a lepší úspěšnosti kolonoskopie. Obecně by výběr čisticích prostředků měl záviset na účinnosti, snášenlivosti, ceně a faktorech souvisejících s pacientem (kontraindikace některých prostředků).

   Nejčastěji používanými přípravky na čištění střev v Dánsku jsou izotonické přípravky jako PEG-ELS (výplachový roztok Polyethelynglykol-elektrolytů) (např. Moviprep®, Plenvu®) a kombinovaný přípravek stimulačních (pikosíran sodný) a osmotických (kyselina citronová) laxativ (např. Přípravek Picoprep®) na bázi PEG je známý svou potřebou pít velké množství tekutin. Na druhé straně přípravek na bázi pikosíranu sodného je známý pro svou relativně nízkou bezpečnostní hranici a omezení použití u pacientů s renální/srdeční insuficiencí, zejména ve vyšším věku kvůli riziku poruchy elektrolytů. To je možná problém při screeningu pacientů, zejména ve stáří, protože se neočekává, že by se o možném základním onemocnění srdce nebo ledvin u vyšetřovaného pacienta dozvěděl tajemník regionálních koordinačních center (v Dánsku), která jsou zodpovědná za pozvání a přípravu těchto pacientů. pacientů na kolonoskopii.

   Metaanalýza srovnávající PEG s pikosíranem sodným/citrátem hořečnatým jako činidly pro čištění střev ukazuje, že posledně jmenovaný není horší v účinnosti s lepším profilem nežádoucích účinků, ukazuje také, že vyšší podíl pacientů pravděpodobně dokončil přípravu SPMC (RR 1,08; 95 % CI 1,04-1,13, P < 0,001) a byli ochotni to zopakovat.

   Nedávno byl představen velmi malý objem 1 l přípravku na čištění střev na bázi PEG (Plenvu®). Multicentrická observační studie, která jej porovnávala s nízkoobjemovým přípravkem na bázi PEG (Moviprep®) a konvenčním objemem 4l přípravku PEG (Selgesse®) a výsledky byly ve prospěch 1l přípravku z hlediska snášenlivosti se srovnatelnou účinností .

   Přímé srovnání velmi malého objemu přípravku PEG s přípravkem na bázi pikosíranu sodného je v literatuře řídké.

   Výzkumníci se proto snaží oba preparáty porovnat z hlediska účinnosti a snášenlivosti a výsledky by byly vhodné pro použití jako základ pro rozhodování v endoskopických centrech při volbě čistícího preparátu v budoucnu.

3. Testované čisticí prostředky:

Obě látky jsou schváleny pro lékařské použití v Dánsku a jsou určeny (v této studii) k použití ve schválených indikacích (čistící látky před kolonoskopií)

Picoprep®:

Účinné látky: Obálka Picoprep® obsahuje 10 mg pikosíranu sodného, ​​3,5 g oxidu hořečnatého a 12 g kyseliny citrónové.

Mechanismus účinku: Pikosíran sodný je peristaltické činidlo, které zvyšuje peristaltiku střeva. Oxid hořečnatý a kyselina citronová jsou osmotické látky zvyšující obsah vody ve střevech.

Dávkování a podání: skládají se ze 2 obalů, první obal se po rozpuštění ve 150 ml vody odebere 10-18 hodin před kolonoskopií, poté alespoň 250 ml x 5 čiré tekutiny (nejen vody) během dalších hodin před druhou dávkou je vzat. Druhá obálka by měla být odebrána 4-6 hodin před kolonoskopií a následně 250 ml x 3 čiré tekutiny (nejen vody) během dalších hodin před kolonoskopií. Celkový příjem tekutin je přibližně 2,3 l.

Kontraindikace: těžké selhání ledvin (eGFR

Plenvu®:

Účinné látky:

Dávka č. 1

1 obálka obsahuje 1 g chloridu draselného, ​​100 g makrogolu 3350, 2 g chloridu sodného a 9 g síranu sodného.

Dávka č. 2 1 obálka A obsahuje 1,2 g chloridu draselného, ​​40 g makrogolu 3350 a 3,2 g chloridu sodného.

1 obálka B obsahuje 7,54 g kyseliny askorbové (Vit. C) a 48,11 g askorbátu sodného.

Mechanismus účinku: Macrogol 3350 je osmotické projímadlo, které zvyšuje zadržování vody ve střevě a změkčuje stolici. Přidané elektrolyty mají zabránit posunu elektrolytu a systémovým poruchám.

Dávkování a způsob podání: Podávají se dvě samostatné neidentické 500 ml dávky buď ve 2denním nebo jednodenním režimu. V této zkoušce používáme 2denní režim.

2denní režim: dávka č.1 obálka se rozpustí v 500 ml vody a pije se po dobu 30 minut. Měl by se užívat v 6 hodin večer před kolonoskopickým dnem. Dávka č. 2 obálka A a B se rozpustí v 500 ml vody a vypijí se po dobu 30 minut. Měl by se užívat v 6 hodin ráno v den kolonoskopie.

Po každé dávce rozpuštěného přípravku Plenvu® by měl pacient vypít alespoň 500 ml čiré tekutiny. Celkem tedy 2L tekutiny na konci přípravy.

Nežádoucí účinky: Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou bolesti břicha, nevolnost, zvýšení tělesné teploty a podráždění konečníku.

Kontraindikace: Střevní obstrukce, zánětlivé onemocnění střev, perforace střeva, retence žaludku, G6PD Upozornění: při těžkém selhání ledvin (eGFR

U obou přípravků by pacient neměl jíst potraviny obsahující semena 5 dní před dnem kolonoskopie. Den před zákrokem pouze tekutá strava (vše, co může projít sítem) do 6 hodin před zákrokem a poté až dvě hodiny před zákrokem čiré tekutiny.

Zkušební design:

Toto je jednocentrová, jednoduše zaslepená, randomizovaná ekvivalenční studie pro porovnání účinnosti a snášenlivosti přípravků Picoprep® a Plenvu® jako čisticích prostředků před kolonoskopií. Zkouška má být provedena na pacientech odeslaných do endoskopického centra Frederikshan ke kolonoskopii, většina těchto pacientů je odeslána k vyloučení/diagnóze rakoviny tlustého střeva. Kolonoskopie jsou prováděny v místní nemocnici Frederikshavn/Severní Jutsko/Dánsko různými kolonoskopisty.

Oslepující:

Toto je jednoduše zaslepený pokus. Kolonoskop, který zákrok provádí a hodnotí kvalitu očisty, není zaslepen, jaký preparát byl použit. Toho je dosaženo při randomizaci pacienta, kdy obdrží recept v papírové formě, takže to kolonoskop nemůže zkontrolovat v elektronickém systému.

Zaslepení pacientů se neprovádí, protože zkreslení je považováno za malé. Čisticí prostředky se běžně v běžné populaci nepoužívají a vliv předchozích zkušeností na hodnocení snášenlivosti v současné době není považován za velký.

Subjekty budou dobře informovány v informacích o účasti a na schůzce, aby neprozradily kolonoskopistovi typ očisty, který dostaly.

5.2.2 Randomizace: Randomizace se provádí poté, co pacient podepíše informovaný souhlas. Randomizace se provádí ve 20 blocích a každý blok s 20 pacienty (bloková randomizace) pomocí schváleného statistického softwaru, např. RedCap s pomocí statistika Pacient dostane zkušební číslo podle softwaru, kde je každý pacient randomizován buď do Plenvu, nebo Picoprep. Toto číslo bude použito v dotazníku a The Harefield Cleansing scale. Neočekává se, že by nic z výše uvedeného odhalilo oslepnutí pro kolonoskopistu.

3 Metoda: Pacienti, kteří jsou odesláni ke kolonoskopii z diagnostických/terapeutických indikací (většinou k vyloučení rakoviny), jsou nejprve (jako standardní postup pro všechny pacienty odeslané ke kolonoskopii do centra Frederikshavn) kontrolováni konzultujícím lékařem (a v této studii jedním z hlavní zkoušející) pro indikaci kolonoskopie a jejich obecný stav jsou v tomto bodě prostřednictvím doporučeného dopisu a pacientského deníku kontrolována kritéria pro zařazení/vyloučení. Tyto informace by zahrnovaly osobní, kontaktní, zdravotní stav a informace z lékařského seznamu. Tyto informace budou předány od ošetřujícího lékaře hlavnímu vyšetřovateli. Informace budou použity k vyhodnocení potenciálního subjektu pro kritéria zařazení a vyloučení ak jejich náboru, a to dříve, než pacient dá souhlas. Pacienta lze nejprve kontaktovat po potvrzení od ošetřujícího lékaře. To je v souladu s "Sundhedslovens § 46, stk. 1" Pacient je poté telefonicky kontaktován sekretářkou a jediným účelem tohoto kontaktu je informovat pacienta o možnosti zaslat informace o účasti a jsou uvedeny obecné informace o hodnocení. Pokud má pacient zájem o účast ve studii, sekretářka zašle pacientovi do jeho bezpečné schránky podrobné informace o studii (informace o účasti) a písemný informovaný souhlas.

Pacientovi je nabídnuta podrobná schůzka buď fyzickou schůzkou nebo telefonicky (je na pacientovi, kterou si zvolí), aby byl důkladně informován o zkoušce. Setkání by provedla delegovaná sestra a v případě potřeby jeden z vyšetřovatelů. Pacient je informován jak telefonicky, tak v písemném informačním dokumentu o schůzce, která se bude konat v konkrétním čase v oficiální pracovní době v centru Frederiishavn, dále je informován o právu na zákonného zástupce nebo asistenta, který se může schůzky zúčastnit. (za to je odpovědný pacient). Poté, co se pacient dostaví na schůzku, má právo na 1 den od schůzky na rozmyšlenou, pokud ve stanovené lhůtě neodpoví, bude ze studie vyřazen a bude s ním zacházeno jako obvykle. Když pacient po schůzce souhlasí s podmínkami účasti a časem na rozmyšlenou, podepíše informovaný souhlas buď během schůzky, nebo elektronicky pomocí (NemID), pokud chtěl čas na rozmyšlenou využít. Souhlas musí být také podepsán jedním z odpovědných zkoušejících (pro potvrzení, že pacient obdržel všechny potřebné informace). pacienti jsou pak randomizováni buď k Plenvu® nebo Picoprep®. Předepsání randomizovaného preparátu, instrukce k příjmu a obecné informace o výkonu (kolonoskopie) jsou následně zaslány pacientovi do jeho poštovní schránky.

Poznámka: Doba reflexe nemůže být delší, protože všichni pacienti odeslaní na kolonoskopii k vyloučení rakoviny by měli podstoupit kolonoskopii do 2 týdnů a delší doba reflexe by potenciálně zpozdila proces. Čisticí prostředky lze získat v jakékoli lékárně a na účtu je vyplácen regionem Severní Jutsko. To znamená, že subjekty účastnící se této studie dostávají léky zdarma. To je také důvod, proč v této studii nebudou provedeny žádné záznamy o odpovědnosti za léky. Pro bezplatné dodání léku dle BEK č. 695 ze dne 12. června 2013, §13.

Pacienti dostanou ve svých e-bocích, zatímco dostanou recept na čistící prostředek, dokument, který prohlašuje, že dostávají lék jako zkušební lék. Dokument bude obsahovat zkušební identifikační číslo (EudraCT. číslo) a kontaktní údaje na vyšetřovatele (jméno, telefonní číslo a pracovní adresa)

Harefieldova čistící stupnice:

Když je procedura hotová, kolonoskop hodnotí přípravu střeva podle Harefieldovy čistící stupnice. Kvalita očisty se měří po rozdělení tlustého střeva na 5 segmentů (konečník, esovité tlusté střevo, sestupné tlusté střevo, příčné tlusté střevo a vzestupné tlusté střevo/cecum) a každý segment je hodnocen od 0 (neodstranitelná těžká tvrdá stolice), 1 (polotuhé, pouze částečně vyjímatelné stolice), 2 (hnědá tekutá/vyjímatelná polotuhá stolice) 3 (čirá tekutina) a 4 (prázdná a čistá), pak je uveden celkový stupeň. Stupeň A (všechny segmenty se skóre 3 nebo 4) a B (jeden nebo více segmentů se skóre 2) jsou považovány za úspěšné čištění. Stupeň C (jeden nebo více segmentů skóroval 1) a D (jeden nebo více segmentů skóroval 0) se považuje za neúspěšné čištění.

Zrušené kolonoskopie z důvodu špatné přípravy budou zahrnuty do konečných výsledků a tito pacienti budou pozváni na novou kolonoskopii s použitím obvyklých čistících prostředků na střeva (tito pacienti jsou ve studii opět vyloučeni z randomizace).

Dotazník snášenlivosti:

Když se pacient splní s plánovaným výkonem, dostane před výkonem dotazník snášenlivosti, na který je třeba odpovědět. Jedná se o měření obecné snášenlivosti pacientů ke dvěma střevním činidlům během přípravného období měřením schopnosti vypít celý přípravek a nástupu některých běžných vedlejších účinků. K měření se používá již dříve ověřený dotazník snášenlivosti, původní dotazník je v angličtině. V původním dotazníku byly provedeny následující změny: Přidání jediné otázky týkající se celkového množství tekutin, které byl pacient schopen vypít jako procento z celkové požadované tekutiny, a vizuální asistované skóre testující obecnou snášenlivost se změnilo na číselné skóre od 0 do 10. Dotazník je přeložen z angličtiny do dánštiny a poté přeložen z dánštiny do angličtiny osobou, která se netýká zdravotní péče, poté byly obě anglické verze porovnány, aby bylo zajištěno ověření dánského překladu Tento dotazník obsahuje otázky o nejčastějších vedlejších účincích (vyskytují se mezi 10 až 1 %) pro Plenvu® i Picoprep®, což by umožnilo zaregistrovat je v naší studii.

Nakreslí obecný obrázek o tom, jak subjekty prožívaly proces čištění.

Předpokládaná délka účasti pacienta ve studii a sledování:

Pacienti jsou zařazováni po splnění kritérií pro zařazení/vyloučení a podepsání písemného souhlasu a ukončeno po 30 hodinách od požití poslední dávky čisticího prostředku.

Pravidla pro ukončení zkoušky:

Studie je ukončena, když se studie účastní vzorek 400 subjektů.

Správa dat:

Studie bude předložena severnímu regionu Dánska ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). Ve výzkumném centru existují standardní provozní postupy (SOP) pro nakládání s daty a uchovávání záznamů a ty budou dodržovány.

Záznam dat ve formě dotazníků a formulářů hodnocení očisty střeva bude vyplněn po absolvování procedury účastníkem a případné opravy budou provedeny tak, aby byly stále dostupné informace z původní verze. Změny jsou potvrzeny iniciálami a datem. Všechny formuláře se vyplňují během (nebo bezprostředně po) hodnocení účastníka.

Výtisky dat budou uloženy v odpovídajícím centru a budou respektována pravidla ochrany osobních údajů.

Elektronické formuláře pro hlášení případů:

K vyplnění formuláře eCRF pro každého účastníka bude použit zabezpečený software na bázi prohlížeče REDCap. REDCap splňuje všechny regulační bezpečnostní požadavky a je schválen pro sběr dat v regionu Severní Jutsko v Dánsku.

Data související s primárním a sekundárním výsledkem budou vložena přímo do elektronických CRF pomocí REDCap, licencovaného Univerzitní nemocnicí Aalborg, a elektronicky uložena. Chyby a opravy jsou protokolovány tak, jak poskytuje rozhraní REDCap. Je možné exportovat ověřená data z REDCap do jiného statistického programu (např. SPSS) pro další statistickou analýzu. Po zadání, kontrole a ověření budou data zmrazena, aby se zabránilo úpravám. Digitalizovaná data jsou zálohována a ukládána na konkrétních discích na každém místě, za které zodpovídají vyšetřovatelé.

Identifikace a ochrana zdrojových dat Je vytvořen Identifikační seznam pacientů obsahující čísla pacientů, celé jméno, občanské registrační číslo pro všechny účastníky zařazené do studie a je zajištěna etika podle „databeskyttelsesforordningen“ a „databeskyttelsessloven“. Seznam vyplňuje a aktualizuje tajemník projektu nebo jiné pověřené osoby. Veškerá zdrojová dokumentace bude uložena na zabezpečeném disku pod odpovědností vyšetřovatele.

Statistiky a analýzy:

1. Analýza Primární cílový bod, kterým je měření účinnosti pomocí Harefieldova skóre, by klasifikoval pacienta jako uspokojivý a neuspokojivý proces čištění. To by umožnilo analýzu s použitím tabulky dva na dva a chí-kvadrát a p-hodnota menší než 0,05 by byla považována za významnou.

   Interval spolehlivosti je 95 % Nulová hypotéza: Plenvu není horší než Picoprep, pokud jde o účinnost. Sekundární cílový bod by byl popsán pomocí kvalitativních deskriptivních měřítek.

2. Velikost vzorku Velikost vzorku je mocně vypočtena na 400 pacientů pomocí Slovinova vzorce za předpokladu, že velikost populace je dánská populace (přibližně 5,9 milionu) a tolerance chyby je 0,05.

Vypočítá se jako n = N / (1+Ne2). přičemž: n = ne. vzorků N = celkový soubor e = chybové rozpětí / chybové rozpětí Rozmezí chyby je zvoleno 0,05, protože vyšetřovatel zvolil interval spolehlivosti 95 %.