Et forsøg for at sammenligne effektivitet og tolerabilitet af Plenvu® og Picoprep® som rensemidler før koloskopi

Forkortelser:

PEG: Polyethelynglycol PEG-ELS: Polyethelynglycol-elektrolytter skylleopløsning SPMC: Natriumpicosulfat/magnesiumcitrat L: liter eks.: eksempel Ml: milliliter eGFR: estimeret glomerulær filtrationshastighed G: gram WHO - Verdenssundhedsorganisationen CIOMS - Council of International Organisations of Medicinske Videnskaber ICH - International konference om harmonisering

Introduktion:

1. Formålet med undersøgelsen:

   Studiet har til formål at sammenligne effektiviteten og tolerabiliteten af ​​det relativt nye tarmpræparat Plenvu® med det veletablerede tarmpræparat Picoprep® som rensemidler før koloskopi. Dette er for at teste, om PEG-ELS-præparatet Plenvu® med lav volumen ville have en ikke ringere effekt på tarmrensning sammenlignet med Picoprep® med en sammenlignelig effekt på compliance og tolerabilitet.

2. Baggrund Koloskopi er en af ​​de mest udførte procedurer rundt om i verden, både til diagnostiske og terapeutiske formål. Antallet af koloskopier i Danmark er steget markant, efter at det nationale program for kolorektal cancerscreening blev startet i 2014. Kun til screeningsformål blev der udført 23.532 koloskopier i 2019.

   Tilstrækkelig tarmforberedelse før en koloskopi er afgørende for tilstrækkelig vurdering af tyktarmsslimhinden. Dårlig forberedelse reducerer detektionshastigheden af ​​tyktarmslæsioner og resulterer i 10-20 % af koloskopierne fejl. Mange faktorer har været forbundet med utilstrækkelig tarmforberedelse, herunder manglende overholdelse af forberedelsesinstruktionerne, og de primære årsager til denne manglende overholdelse omfattede patientens ubehag eller, i tilfælde af PEG-præparater, en manglende evne til at indtage den nødvendige væskevolumen. Tilstrækkelig tolerance over for tarmforberedelse og overholdelse af indtagelsen af ​​rensemidlerne vil derfor føre til bedre forberedelse og en bedre succesrate for koloskopi. Generelt bør valget af rensemidler afhænge af effektivitet, tolerabilitet, omkostninger og patientrelaterede faktorer (kontraindikationer for nogle af midlerne).

   De mest brugte præparater til tarmrensning i Danmark er isotoniske præparater som PEG-ELS (polyethelynglycol-electrolytes lavage solution) (f. Moviprep®, Plenvu®) og et kombinationspræparat af både stimulerende (natriumpicosulfat) og osmotiske (citronsyre) afføringsmidler (f. Picoprep®) PEG-baseret præparat er kendt for sit behov for at drikke en stor mængde væske. På den anden side er præparat baseret på natriumpicosulfat kendt for dets relativt lave sikkerhedsmargin og begrænsning af anvendelse hos patienter med nyre-/hjerteinsufficiens, især i høj alder på grund af risikoen for elektrolytforstyrrelser. Dette er muligvis et problem ved screening af patienter, især alderdom, fordi en mulig underliggende hjerte- eller nyresygdom hos en screeningspatient ikke forventes at være kendt af sekretæren for de regionale koordinationscentre (i Danmark), som er ansvarlige for at invitere og forberede dem. patienter til koloskopi.

   En meta-analyse, der sammenligner PEG med natriumpicosulfat/magnesium-citrat som tarmrensningsmidler viser, at sidstnævnte ikke er ringere med hensyn til effektivitet med en bedre bivirkningsprofil, den viser også, at en højere andel af patienterne sandsynligvis ville fuldføre SPMC-præparat (RR 1,08; 95 % CI 1,04-1,13, P < 0,001) og var villige til at gentage det.

   Et meget lavt volumen 1 L PEG-baseret tarmrensningspræparat (Plenvu®) blev introduceret for nylig. Et multicenter observationsstudie, der sammenlignede det med lavvolumen 2L PEG-baseret præparat (Moviprep®) og et konventionelt volumen 4L PEG-præparat (Selgesse®), og resultaterne var til fordel for 1 L præparat med hensyn til tolerabilitet med sammenlignelig effekt .

   Head-to-head sammenligning af meget lavt volumen PEG-præparat med natriumpicosulfat-baseret præparat er sparsomt i litteraturen.

   Derfor sigter efterforskerne på at sammenligne de to præparater med hensyn til effektivitet og tolerabilitet, og resultaterne vil være velegnede til brug som beslutningsgrundlag i endoskopicentrene, når det kommer til valg af rensepræparat i fremtiden.

3. Rensemidler, der skal testes:

Begge midler er godkendt til medicinsk brug i Danmark og er beregnet (i dette forsøg) til at blive brugt i deres godkendte indikationer (rengøringsmidler før koloskopi)

Picoprep®:

Aktive stoffer: En kuvert Picoprep® indeholder 10 mg natriumpicosulfat, 3,5 g magnesiumoxid og 12 g citronsyre.

Virkningsmekanisme: Natriumpicosulfat er et peristaltisk middel, der øger peristaltikken i tarmen. Magnesiumoxid og citronsyre er osmotiske midler til at øge vandindholdet i tarmen.

Dosering og administration: består af 2 kuverter, den første kuvert, efter opløsning i 150 ml vand, skal tages 10-18 timer før koloskopi, derefter mindst 250mlX5 klar væske (ikke kun vand) i løbet af de næste timer før anden dosis er taget. Den anden kuvert skal tages 4-6 timer før koloskopi efterfulgt af 250mlX3 klar væske (ikke kun vand) i løbet af de næste timer før koloskopi. Det samlede væskeindtag er cirka 2,3 L.

Kontraindikationer: alvorlig nyresvigt (eGFR

Plenvu®:

Aktive stoffer:

Dosis nr. 1

1 kuvert indeholder 1 g kaliumchlorid, 100 g macrogol 3350, 2 g natriumchlorid og 9 g natriumsulfat.

Dosis nr. 2 1 kuvert A indeholder 1,2 g kaliumchlorid, 40 g macrogol 3350 og 3,2 g natriumchlorid.

1 kuvert B indeholder 7,54 g ascorbinsyre (Vit. C) og 48,11 g natriumascorbat.

Virkningsmekanisme: Macrogol 3350 er et osmotisk afføringsmiddel, der øger vandretentionen i tarmen og gør afføringen blød. De tilsatte elektrolytter skal forhindre elektrolytskift og systemiske forstyrrelser.

Dosering og administration: To separate ikke-identiske doser på 500 ml gives enten i et 2-dages eller enkelt-dages regime. I dette forsøg bruger vi 2-dages regimet.

2-dages regime: dosis nr.1 kuvert opløses i 500 ml eftervand og drikkes over 30 minutter. Bør tages klokken 6 om aftenen før koloskopidagen. Dosis nr.2 kuvert A og B opløses i 500 ml eftervand og drikkes over 30 minutter. Bør tages klokken 6 om morgenen på koloskopidagen.

Efter hver dosis af den opløste Plenvu® skal patienten drikke mindst 500 ml klar væske. Altså i alt 2L væske ved afslutningen af ​​forberedelsen.

Bivirkninger: De mest almindelige bivirkninger er mavesmerter, kvalme, stigende kropstemperatur og anal irritation.

Kontraindikationer: Tarmobstruktion, inflammatorisk tarmsygdom, tarmperforation, gastrisk retention, G6PD Forsigtig: med alvorlig nyresvigt (eGFR)

Ved begge præparater bør patienten ikke spise frøholdig mad 5 dage før koloskopidagen. Dagen før proceduren kun flydende kost (alt hvad der kan løbe gennem en sigte) indtil 6 timer før proceduren og derefter klare væsker op til to timer før proceduren.

Prøvedesign:

Dette er et enkelt-center, enkelt-blindet, randomiseret ækvivalensforsøg for at sammenligne effektiviteten og tolerabiliteten af ​​Picoprep® og Plenvu® som rensemidler før koloskopi. Forsøget skal udføres på patienter henvist til Frederikshan endoskopicenter til koloskopi, de fleste af disse patienter henvises til at udelukke/diagnosticere tyktarmskræft. Koloskopier udføres på Frederikshavn lokalhospital/Nordjylland/Danmark af forskellige koloskopere.

Blænding:

Dette er et enkelt-blindet forsøg. Kolonoskopisten, der udfører proceduren og vurderer kvaliteten af ​​udrensningen, er blindet for, hvilket præparat der blev brugt. Dette opnås ved randomisering af patienten, hvor de får en recept på papirblanket, således kan koloskopisten ikke kontrollere det i det elektroniske system.

Blindning udføres ikke for patienterne, da skævheden anses for lille. Rensemidler anvendes normalt ikke i den almindelige befolkning, og effekten af ​​tidligere erfaringer til at vurdere tolerabiliteten på nuværende tidspunkt anses ikke for at være stor.

Forsøgspersonerne vil være velinformeret i deltagelsesinformationen og på mødet for ikke at afsløre, hvilken type udrensning de modtog til koloskopisten.

5.2.2 Randomisering: Randomisering foretages efter, at patienten har underskrevet det informerede samtykke. Randomisering tages i 20 blokke og hver blok med 20 patienter (blok-randomisering), ved brug af godkendt statistisk software f.eks. RedCap med hjælp fra en statistiker Patienten får et forsøgsnummer i henhold til softwaren, hvor hver patient randomiseres til enten Plenvu eller Picoprep. Dette tal vil blive brugt på spørgeskemaet og The Harefield cleansing scale. Ingen af ​​ovenstående forventes at afsløre blinding for koloskopisten.

3 Metode: Patienter, der henvises til koloskopi for diagnostiske/terapeutiske indikationer (mest for at udelukke kræft) bliver først (som standardprocedure til alle patienter henvist til koloskopi til Frederikshavn center) kontrolleret af en overlæge (og i dette forsøg en af hovedforskerne) for indikation af koloskopi og deres generelle tilstande, på dette tidspunkt gennem henvisningsbrevet og patientjournalen kontrolleres inklusions-/eksklusionskriterierne. Disse oplysninger vil omfatte personlige oplysninger, kontaktoplysninger, sundhedsstatus og medicinske listeoplysninger. Disse oplysninger vil blive videregivet fra den behandlende læge til den primære investigator. Informationer vil blive brugt til at evaluere det potentielle emne for inklusions- og eksklusionskriterierne og til at rekruttere dem, og dette vil ske, før patienten har givet samtykke. Patienten kan først kontaktes efter bekræftelse fra behandlende læge. Dette er i overensstemmelse med "Sundhedslovens § 46, stk. 1" Patienten kontaktes herefter telefonisk af sekretæren, og det eneste formål med denne kontakt er at fortælle patienten om muligheden for at sende deltagelsesoplysningerne, og der gives generel information om forsøget. Hvis patienten er interesseret i at deltage i forsøget, vil sekretæren sende patienten detaljerede oplysninger om undersøgelsen (deltagelsesoplysninger) og skriftligt informeret samtykke til patienten i sin postkasse.

Patienten tilbydes et detaljeret møde enten ved et fysisk møde eller telefonisk (det er op til patienten at vælge) for at blive informeret grundigt om forsøget. Mødet ville blive udført af en delegeret sygeplejerske og om nødvendigt af en af ​​efterforskerne. Patienten orienteres både telefonisk og i det skriftlige informationsdokument om mødet, der vil blive afholdt på et bestemt tidspunkt i den officielle arbejdstid i Frederiishavn centrum, oplyses også om retten til en juridisk repræsentant eller en medhjælper, der kan deltage i mødet (det er patienten selv ansvarlig for at arrangere). Efter at patienten har været til mødet har han/hun ret til 1 dags betænkningstid fra mødet, hvis de ikke svarer inden for fristen, vil de blive udelukket fra forsøget og behandlet som normalt. Når patienten accepterer vilkårene for deltagelse efter mødet og betænkningstid, underskriver de det informerede samtykke enten under mødet eller elektronisk ved hjælp af (NemID), hvis de ønskede at bruge deres betænkningstid. Samtykket skal også underskrives af en af ​​de ansvarlige efterforskere (for at bekræfte, at patienten har modtaget alle nødvendige oplysninger). patienterne randomiseres derefter enten til Plenvu® eller Picoprep®. Recept af det randomiserede præparat, instruktioner om indtagelse og generel information om indgrebet (koloskopi) sendes derefter til patienten i deres postkasse.

Bemærk: Refleksionstiden kan ikke være længere på grund af det faktum, at alle patienter, der henvises til koloskopi for at udelukke kræft, bør få deres koloskopi inden for 2 uger, og længere betænkningstid vil potentielt forsinke processen. Rensemidlerne hentes fra ethvert apotek og regningen betales af Region Nordjylland. Det vil sige, at forsøgspersoner, der deltager i dette forsøg, modtager medicinen gratis. Dette er også grunden til, at der ikke vil blive lavet logs om lægemiddelansvar i denne undersøgelse. Der er ikke behov for dispensation til vederlagsfri udlevering af medicin i overensstemmelse med BEK nr. 695 af 12. juni 2013, §13.

Patienterne får i deres e-boks, mens de modtager recepten på rensemidlet, et dokument, der erklærer, at den medicin, de får, er en prøvemedicin. Dokumentet vil indeholde forsøgets identifikationsnummer (EudraCT. nummer) og kontaktoplysninger til efterforskeren (navn, telefonnummer og arbejdsadresse)

Harefield Cleansing Scale:

Når proceduren er udført, bedømmer koloskopisten tarmforberedelse i henhold til Harefield Cleansing Scale. Rensekvaliteten måles efter opdeling af tyktarmen i 5 segmenter (rektum, sigmoid colon, descending colon, transversal colon og ascendens colon/cecum), og hvert segment scores fra 0 (uaftagelig tung hård afføring), 1 (halvfast, kun delvist aftagelig afføring), 2 (Brun flydende/aftagelig halvfast afføring) 3 (Klar væske), og 4 (tom og ren), så gives en samlet karakter. Grad A (alle segmenter scoret 3 eller 4) og B (et eller flere segmenter scoret 2) betragtes som vellykket udrensning. Grad C (et eller flere segmenter scoret 1) og D (et eller flere segmenter scoret 0) betragtes som mislykket udrensning.

Aflyste koloskopier på grund af dårlig forberedelse vil indgå i de endelige resultater, og disse patienter vil blive inviteret til en ny koloskopi med brug af sædvanlige rensende tarmmidler (disse patienter er udelukket fra randomisering i undersøgelsen igen).

Tolerabilitetsspørgeskema:

Når patienten møder til det planlagte indgreb, modtager han/hun et tolerabilitetsspørgeskema, der skal besvares, inden indgrebet udføres. Dette er for at måle patienternes generelle tolerabilitet over for de to tarmmidler under forberedelsesperioden ved at måle evnen til at drikke hele præparatet og indtræden af ​​nogle af de almindelige bivirkninger. Et tidligere valideret tolerabilitetsspørgeskema bruges til at måle dette, det originale spørgeskema er på engelsk. Følgende ændringer blev taget til det originale spørgeskema: Tilføjelse af et enkelt spørgsmål vedrørende den samlede mængde væske, patienten var i stand til at drikke som en procentdel af den samlede nødvendige væske, blev taget, og den visuelle assisterede score, der tester den generelle tolerabilitet, ændres til en numerisk score fra 0 til 10. Spørgeskemaet er oversat fra engelsk til dansk og derefter genoversat fra dansk til engelsk af en ikke-sundhedsrelateret person, hvorefter de to engelske versioner blev sammenlignet for at sikre validering af den danske oversættelse Dette spørgeskema indeholder spørgsmål om de mest almindelige bivirkninger (opstår mellem kl. 10 til 1%) for både Plenvu® og Picoprep®, ville dette gøre det muligt at registrere disse i vores forsøg.

Det vil ligeledes tegne et generelt billede af, hvordan forsøgspersonerne oplevede udrensningsprocessen.

Den forventede varighed af patientens deltagelse i undersøgelsen og opfølgningen:

Patienter tilmeldes efter at have opfyldt inklusions-/udelukkelseskriterierne og underskrevet det skriftlige samtykke og afsluttet efter 30 timer efter indtagelse af den sidste dosis af rensemidlet.

Regler for afslutning af retssagen:

Forsøget afsluttes, når en prøve på 400 forsøgspersoner har deltaget i undersøgelsen.

Datastyring:

Undersøgelsen vil blive indsendt til Region Nordjylland ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). Standarddriftsprocedurer (SOP'er) for datahåndtering og registrering findes i forskningscentret, og disse vil blive fulgt.

Dataregistrering i form af spørgeskemaer og vurderingsskemaer for tarmudrensning vil blive udfyldt, når en deltager har været til proceduren, og Eventuelle rettelser vil blive foretaget på en sådan måde, at information fra den originale version stadig er tilgængelig. Ændringerne er godkendt af initialer og dato. Alle skemaer udfyldes under (eller umiddelbart efter) vurderingen af ​​en deltager.

Papirkopier af data vil blive opbevaret i det tilsvarende center, og reglerne for beskyttelse af persondata vil blive respekteret.

Elektroniske sagsrapporter:

REDCap, en sikker browserbaseret software, vil blive brugt til at udfylde eCRF-formularen for hver deltager. REDCap opfylder alle lovmæssige sikkerhedskrav og er godkendt til dataindsamling af Region Nordjylland i Danmark.

Data relateret til det primære og sekundære udfald vil blive indtastet direkte i elektroniske CRF'er ved hjælp af REDCap, licenseret af Aalborg Universitetshospital, og gemt elektronisk. Fejl og rettelser logges som leveret af REDCap-grænsefladen. Det er muligt at eksportere validerede data fra REDCap til et andet statistisk program (f. SPSS) for yderligere statistisk analyse. Når data er blevet indtastet, gennemgået og verificeret, vil dataene blive frosset for at forhindre redigering. Digitaliserede data sikkerhedskopieres og lagres på specifikke drev på hvert sted under efterforskernes ansvar.

Kildedata identifikation og beskyttelse Der oprettes en patientidentifikationsliste indeholdende patientnumre, fulde navn, cpr-nummer for alle deltagere, der indgår i undersøgelsen, og der sikres etik i henhold til "databeskyttelsesforordningen" og "databeskyttelsesloven". Listen udfyldes og opdateres af en projektsekretær eller andre delegerede personer. Al kildedokumentation vil blive opbevaret på et sikkert drev under efterforskerens ansvar.

Statistik og analyse:

1. Analyse Det primære endepunkt, som er måling af effektivitet ved hjælp af Harefield-score, vil klassificere patienten som en tilfredsstillende og ikke tilfredsstillende udrensningsproces. Dette ville gøre analysen mulig ved at bruge to gange to tabel og Chi-Square, og en p-værdi på mindre end 0,05 ville blive betragtet som signifikant.

   Konfidensintervallet er 95 % nulhypotese: Plenvu er ikke ringere end Picoprep med hensyn til effektivitet. Det sekundære endepunkt vil blive beskrevet ved hjælp af kvalitative beskrivende mål.

2. Stikprøvestørrelse Stikprøvestørrelsen er power beregnet til at være 400 patienter ved hjælp af Slovin's Formel, forudsat at populationsstørrelsen er den danske befolkning (ca. 5,9 millioner) og fejlmarginen er 0,05.

Det beregnes som n = N / (1+Ne2). hvorimod: n = nej. af stikprøver N = total population e = fejlmargin / fejlmargin Fejlmarginen er valgt til at være 0,05, da investigator vælger et konfidensinterval på 95 %.