Uno studio per confrontare l'efficacia e la tollerabilità di Plenvu® e Picoprep® come agenti detergenti prima della colonscopia

Abbreviazioni:

PEG: Polyethelynglycol PEG-ELS: Polyethelynglycol-electrolytes lavage solution SPMC: Sodium picosulfate/magnesium citrate L: litro es.: esempio Ml: millilitro eGFR: velocità di filtrazione glomerulare stimata G: grammo OMS - Organizzazione Mondiale della Sanità CIOMS - Consiglio delle Organizzazioni Internazionali delle Scienze mediche ICH - Conferenza internazionale sull'armonizzazione

Introduzione:

1. Scopo dello studio:

   Lo studio mira a confrontare l'efficacia e la tollerabilità della relativamente nuova preparazione intestinale Plenvu® con la consolidata preparazione intestinale Picoprep® come agenti detergenti prima della colonscopia. Questo per verificare se la preparazione PEG-ELS a basso volume Plenvu® avrebbe un'efficacia non inferiore sulla pulizia dell'intestino rispetto a Picoprep® con un effetto comparabile su compliance e tollerabilità.

2. Background La colonscopia è una delle procedure più eseguite in tutto il mondo, sia per scopi diagnostici che terapeutici. Il numero di colonscopie in Danimarca è notevolmente aumentato dopo l'avvio del programma nazionale per lo screening del cancro del colon-retto nel 2014. Solo a scopo di screening, nel 2019 sono state eseguite 23.532 colonscopie.

   Un'adeguata preparazione intestinale prima di una colonscopia è fondamentale per un'adeguata valutazione della mucosa del colon. Una scarsa preparazione riduce il tasso di rilevamento delle lesioni del colon e comporta il 10-20% di fallimento delle colonscopie. Molti fattori sono stati associati a una preparazione intestinale inadeguata, inclusa la mancata osservanza delle istruzioni di preparazione, e le ragioni principali addotte per questa non conformità includevano il disagio del paziente o, nel caso delle preparazioni PEG, l'incapacità di ingerire il volume di liquidi richiesto. Un'adeguata tollerabilità alla preparazione intestinale e il rispetto dell'assunzione degli agenti detergenti porteranno quindi a una migliore preparazione ea una migliore percentuale di successo della colonscopia. In generale, la scelta degli agenti detergenti dovrebbe dipendere dall'efficacia, dalla tollerabilità, dal costo e da fattori correlati al paziente (controindicazioni ad alcuni agenti).

   I preparati più comunemente usati per la pulizia dell'intestino in Danimarca sono preparati isotonici come PEG-ELS (Polyethelynglycol-electrolytes lavage solution) (es. Moviprep®, Plenvu®), e una preparazione combinata di lassativi sia stimolanti (Sodio picosolfato) che osmotici (Acido citrico) (es. Picoprep®) La preparazione a base di PEG è nota per la sua richiesta di bere una grande quantità di liquidi. D'altra parte, la preparazione a base di picosolfato di sodio è nota per il suo margine di sicurezza relativamente basso e la limitazione dell'uso in pazienti con insufficienza renale/cardiaca, specialmente in età avanzata a causa del rischio di disturbi elettrolitici. Questo è probabilmente un problema nello screening dei pazienti, in particolare quelli anziani, perché non ci si aspetta che una possibile malattia cardiaca o renale sottostante in un paziente sottoposto a screening sia nota al segretario dei centri di coordinamento regionali (in Danimarca) che sono responsabili dell'invito e della preparazione di coloro pazienti per colonscopia.

   Una meta-analisi che confronta il PEG con il sodio picosolfato/magnesio citrato come agenti per la pulizia dell'intestino mostra la non inferiorità di quest'ultimo in termini di efficacia con un migliore profilo di eventi avversi, mostra anche che una percentuale più elevata di pazienti era in grado di completare la preparazione di SPMC (RR 1,08, IC 95% 1,04-1,13, P < 0,001) ed erano disposti a ripeterlo.

   Di recente è stata introdotta una preparazione per la pulizia dell'intestino a base di PEG (Plenvu®) a volume molto basso da 1 litro. Uno studio osservazionale multicentrico che lo ha confrontato con una preparazione a base di PEG a basso volume da 2 litri (Moviprep®) e una preparazione a base di PEG da 4 litri di volume convenzionale (Selgesse®) e i risultati sono stati a favore della preparazione da 1 litro in termini di tollerabilità con efficacia comparabile .

   Il confronto diretto tra la preparazione di PEG a volume molto basso e la preparazione a base di picosolfato di sodio è scarso in letteratura.

   Pertanto i ricercatori mirano a confrontare le due preparazioni in termini di efficacia e tollerabilità, e i risultati sarebbero adatti per essere utilizzati come base per la decisione nei centri di endoscopia quando si tratta della scelta della preparazione detergente in futuro.

3. Agenti detergenti da testare:

Entrambi gli agenti sono approvati per uso medico in Danimarca e sono destinati (in questo studio) per essere utilizzati nelle loro indicazioni approvate (detergenti prima della colonscopia)

Picoprep®:

Principi attivi: Una busta Picoprep® contiene 10 mg di picosolfato di sodio, 3,5 g di ossido di magnesio e 12 g di acido citrico.

Meccanismo d'azione: il picosolfato di sodio è un agente peristaltico che aumenta la peristalsi dell'intestino. L'ossido di magnesio e l'acido citrico sono agenti osmotici per aumentare il contenuto di acqua nell'intestino.

Dosaggio e somministrazione: composto da 2 buste, la prima busta, dopo averla sciolta in 150 ml di acqua, deve essere assunta 10-18 ore prima della colonscopia, quindi almeno 250 mlX5 di liquido limpido (non solo acqua) nelle ore successive prima della seconda dose è preso. La seconda busta deve essere assunta 4-6 ore prima della colonscopia seguita da 250mlX3 di fluido trasparente (non solo acqua) nelle ore successive prima della colonscopia. L'assunzione totale di liquidi è di circa 2,3 L.

Controindicazioni: grave insufficienza renale (eGFR

Plenvu®:

Sostanze attive:

Dose n. 1

1 busta contiene 1 g di cloruro di potassio, 100 g di macrogol 3350, 2 g di cloruro di sodio e 9 g di solfato di sodio.

Dose n. 2 1 busta A contiene 1,2 g di cloruro di potassio, 40 g di macrogol 3350 e 3,2 g di cloruro di sodio.

1 busta B contiene 7,54 g di acido ascorbico (Vit. C) e 48,11 g di ascorbato di sodio.

Meccanismo d'azione: Macrogol 3350 è un lassativo osmotico che aumenta la ritenzione idrica nell'intestino e rende le feci morbide. Gli elettroliti aggiunti servono a prevenire lo spostamento degli elettroliti e disturbi sistemici.

Dosaggio e somministrazione: vengono somministrate due dosi separate non identiche da 500 ml in un regime di 2 giorni o di un solo giorno. In questa prova, stiamo usando il regime di 2 giorni.

Regime di 2 giorni: la dose nr.1 busta viene sciolta in 500 ml dopo l'acqua e bevuta in 30 minuti. Dovrebbe essere preso alle 6 di sera prima del giorno della colonscopia. Dose nr.2 busta A e B vengono sciolte in 500 ml post acqua e bevuto oltre 30 minuti. Dovrebbe essere preso alle 6 del mattino del giorno della colonscopia.

Dopo ogni dose di Plenvu® disciolto, il paziente deve bere almeno 500 ml di liquido limpido. Quindi un totale di 2 litri di liquido alla fine della preparazione.

Effetti collaterali: gli effetti collaterali più comuni sono dolore addominale, nausea, aumento della temperatura corporea e irritazione anale.

Controindicazioni: ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale, perforazione intestinale, ritenzione gastrica, G6PD Attenzione: con grave insufficienza renale (eGFR

Con entrambe le preparazioni, il paziente non deve mangiare alimenti contenenti semi 5 giorni prima del giorno della colonscopia. Il giorno prima della procedura solo dieta fluida (tutto ciò che può passare attraverso un setaccio) fino a 6 ore prima della procedura e poi liquidi chiari fino a due ore prima della procedura.

Progetto di prova:

Questo è uno studio di equivalenza randomizzato a centro singolo, in singolo cieco, per confrontare l'efficacia e la tollerabilità di Picoprep® e Plenvu® come agenti detergenti prima della colonscopia. Lo studio deve essere eseguito su pazienti indirizzati al centro di endoscopia Frederikshan per una colonscopia, la maggior parte di questi pazienti viene indirizzata per escludere/diagnosticare il cancro al colon. Le colonscopie vengono eseguite nell'ospedale locale di Frederikshavn/Nord Jutland/Danimarca da diversi colonscopisti.

Accecante:

Questa è una prova in cieco. Il colonscopista che esegue la procedura e valuta la qualità della pulizia non sa quale preparazione è stata utilizzata. Ciò si ottiene durante la randomizzazione del paziente in cui riceve una prescrizione cartacea, quindi il colonscopista non può controllarla nel sistema elettronico.

L'accecamento non viene fatto ai pazienti poiché il bias è considerato piccolo. Gli agenti detergenti non sono normalmente utilizzati nella popolazione generale e l'effetto dell'esperienza precedente per valutare la tollerabilità nel tempo attuale non è considerato grande.

I soggetti saranno ben informati nelle informazioni di partecipazione e nell'incontro per non rivelare al colonscopista il tipo di pulizia che hanno ricevuto.

5.2.2 Randomizzazione: la randomizzazione viene condotta dopo che il paziente ha firmato il consenso informato. La randomizzazione viene effettuata in 20 blocchi e ogni blocco con 20 pazienti (randomizzazione a blocchi), utilizzando un software statistico approvato, ad es. RedCap con l'aiuto di uno statistico Il paziente ottiene un numero di prova in base al software in cui ogni paziente viene randomizzato a Plenvu o Picoprep. Questo numero verrà utilizzato sul questionario e sulla scala di pulizia di Harefield. Nessuno dei precedenti dovrebbe rivelare l'accecamento per il colonscopista.

3 Metodo: i pazienti che vengono inviati per una colonscopia per indicazioni diagnostiche/terapeutiche (principalmente per escludere il cancro) sono prima (come procedura standard per tutti i pazienti inviati per la colonscopia al centro Frederikshavn) controllati da un medico consulente (e in questo studio uno dei i principali investigatori) per l'indicazione della colonscopia e le loro condizioni generali, a questo punto attraverso la lettera di riferimento e il diario del paziente vengono controllati i criteri di inclusione/esclusione. Queste informazioni includerebbero informazioni personali, di contatto, sullo stato di salute e sull'elenco dei medici. Queste informazioni saranno trasmesse dal medico curante al ricercatore principale. Le informazioni saranno utilizzate per valutare il potenziale soggetto per i criteri di inclusione ed esclusione e per reclutarlo, e ciò avverrebbe prima che il paziente abbia dato il consenso. Il paziente può essere prima contattato dopo la conferma del medico curante. Questo è in accordo con "Sundhedslovens § 46, stk. 1" Il paziente viene quindi contattato telefonicamente dalla segreteria e l'unico scopo di tale contatto è quello di comunicare al paziente la possibilità di inviare le informazioni di partecipazione e vengono fornite informazioni generali sulla sperimentazione. Se il paziente è interessato a partecipare allo studio, la segreteria invierà al paziente nella sua casella di posta sicura informazioni dettagliate sullo studio (informazioni sulla partecipazione) e il consenso informato scritto.

Al paziente viene offerto un incontro dettagliato tramite un incontro fisico o per telefono (spetta al paziente scegliere) per essere informato esaurientemente sullo studio. L'incontro verrebbe eseguito da un infermiere delegato e, se necessario, da uno degli investigatori. Il paziente viene informato sia telefonicamente che nel documento informativo scritto sull'incontro che si terrà in un momento specifico durante l'orario di lavoro ufficiale nel centro Frederiishavn, viene inoltre informato del diritto a un rappresentante legale o un assistente che può partecipare all'incontro (il paziente è responsabile di organizzarlo). Dopo che il paziente è stato all'incontro ha diritto a 1 giorno di tempo di riflessione dall'incontro, se non risponde entro il termine, verrà escluso dalla sperimentazione e trattato come di consueto. Quando il paziente accetta i termini di partecipazione dopo l'incontro e il tempo di riflessione, firma il consenso informato o durante l'incontro o per via elettronica (NemID), se desidera utilizzare il tempo di riflessione. Il consenso deve essere firmato anche da uno degli investigatori responsabili (per confermare che il paziente ha ricevuto tutte le informazioni necessarie). i pazienti vengono quindi randomizzati a Plenvu® o Picoprep®. La prescrizione del preparato randomizzato, le istruzioni per l'assunzione e le informazioni generali sulla procedura (colonscopia) vengono quindi inviate al paziente nella sua casella di posta.

Nota: il tempo di riflessione non può essere più lungo a causa del fatto che tutti i pazienti indirizzati alla colonscopia per escludere il cancro dovrebbero sottoporsi alla colonscopia entro 2 settimane e un tempo di riflessione più lungo potrebbe potenzialmente ritardare il processo. Gli agenti detergenti vengono recuperati da qualsiasi farmacia e il conto è pagato dalla regione dello Jutland settentrionale. Vale a dire che i soggetti che partecipano a questa sperimentazione ricevono i farmaci gratuitamente. Questo è anche il motivo per cui in questo studio non verranno fatti registri di responsabilità sui farmaci. Non è necessaria la dispensa per la consegna gratuita di medicinali in conformità con BEK nr. 695 del 12 giugno 2013, §13.

I pazienti riceveranno nelle loro e-bok, mentre ricevono la prescrizione per l'agente detergente, un documento che dichiara che il medicinale che stanno ricevendo è un medicinale sperimentale. Il documento conterrà il numero di identificazione della sperimentazione (EudraCT. numero) e informazioni di contatto per l'investigatore (nome, numero di telefono e indirizzo di lavoro)

Scala di pulizia Harefield:

Al termine della procedura, il colonscopista classifica la preparazione intestinale secondo la scala di pulizia Harefield. La qualità della pulizia viene misurata dopo aver diviso il colon in 5 segmenti (retto, colon sigmoideo, colon discendente, colon trasverso e colon ascendente/cieco) e ogni segmento viene valutato da 0 (feci dure pesanti irremovibili), 1 (semi-solide, feci solo parzialmente rimovibili), 2 (liquidi marroni/feci semisolide rimovibili) 3 (liquidi chiari) e 4 (vuoti e puliti), quindi viene assegnato un voto totale. Il grado A (tutti i segmenti con punteggio 3 o 4) e B (uno o più segmenti con punteggio 2) sono considerati pulizia riuscita. Il grado C (uno o più segmenti con punteggio 1) e D (uno o più segmenti con punteggio 0) è considerato pulizia non riuscita.

Le colonscopie annullate a causa di una cattiva preparazione saranno incluse nei risultati finali e questi pazienti saranno invitati a una nuova colonscopia con l'uso dei soliti agenti detergenti intestinali (questi pazienti sono nuovamente esclusi dalla randomizzazione nello studio).

Questionario sulla tollerabilità:

Quando il paziente soddisfa la procedura pianificata, riceve un questionario sulla tollerabilità a cui rispondere prima che la procedura venga eseguita. Questo per misurare la tollerabilità generale dei pazienti ai due agenti intestinali durante il periodo di preparazione misurando la capacità di bere l'intera preparazione e l'insorgenza di alcuni degli effetti collaterali comuni. Per misurare questo viene utilizzato un questionario di tollerabilità precedentemente convalidato, il questionario originale è in inglese. Sono state apportate le seguenti modifiche al questionario originale: aggiunta di una singola domanda riguardante la quantità totale di liquidi che il paziente era in grado di bere come percentuale del totale di liquidi richiesti, e il punteggio visivo assistito che verifica la tollerabilità generale è stato modificato in un punteggio numerico da 0 a 10. Il questionario viene tradotto dall'inglese al danese e quindi ritradotto dal danese all'inglese da una persona non correlata all'assistenza sanitaria, quindi le due versioni inglesi sono state confrontate per garantire la convalida della traduzione danese Questo questionario contiene domande sugli effetti collaterali più comuni (si verifica tra dal 10 all'1%) sia per Plenvu® che per Picoprep®, ciò renderebbe possibile registrarli nella nostra sperimentazione.

Disegnerà così un quadro generale su come i soggetti hanno sperimentato il processo di purificazione.

La durata prevista della partecipazione del paziente allo studio e al follow-up:

I pazienti vengono arruolati dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione/esclusione e aver firmato il consenso scritto e terminati dopo 30 ore dall'ingestione dell'ultima dose dell'agente detergente.

Regole per la chiusura del processo:

Il processo è terminato quando un campione di 400 soggetti ha partecipato allo studio.

Gestione dati:

Lo studio sarà presentato alla regione settentrionale della Danimarca ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). All'interno del centro di ricerca esistono procedure operative standard (SOP) per la gestione dei dati e la conservazione dei registri e queste saranno seguite.

La registrazione dei dati sotto forma di questionari e moduli di valutazione della pulizia intestinale verrà compilata quando un partecipante è stato alla procedura e le eventuali correzioni verranno apportate in modo tale che le informazioni della versione originale siano ancora disponibili. Le modifiche sono avvalorate da sigla e data. Tutti i moduli vengono compilati durante (o subito dopo) la valutazione di un partecipante.

Le copie cartacee dei dati saranno conservate nel centro corrispondente e saranno rispettate le norme sulla protezione dei dati personali.

Moduli di segnalazione elettronica dei casi:

REDCap, un software sicuro basato su browser, verrà utilizzato per compilare il modulo eCRF per ciascun partecipante. REDCap soddisfa tutti i requisiti normativi di sicurezza ed è approvato per la raccolta dati dalla regione dello Jutland settentrionale in Danimarca.

I dati relativi all'esito primario e secondario verranno inseriti direttamente nei CRF elettronici utilizzando REDCap, concesso in licenza dall'ospedale universitario di Aalborg, e salvati elettronicamente. Errori e correzioni vengono registrati come previsto dall'interfaccia REDCap. È possibile esportare i dati convalidati da REDCap a un altro programma statistico (ad es. SPSS) per ulteriori analisi statistiche. Quando i dati sono stati inseriti, rivisti e verificati, i dati verranno congelati per impedire la modifica. I dati digitalizzati vengono sottoposti a backup e archiviati su unità specifiche in ciascun sito sotto la responsabilità degli investigatori.

Identificazione e protezione dei dati di origine Viene creato un elenco di identificazione dei pazienti contenente i numeri dei pazienti, il nome completo, il numero di registrazione civile per tutti i partecipanti inclusi nello studio e viene garantita l'etica secondo "databeskyttelsesforordningen" e "databeskyttelsesloven". L'elenco viene popolato e aggiornato da un segretario di progetto o da altri soggetti delegati. Tutta la documentazione di origine verrà archiviata su un'unità sicura sotto la responsabilità dell'investigatore.

Statistiche e analisi:

1. Analisi L'endpoint primario che misura l'efficacia utilizzando il punteggio di Harefield classificherebbe il paziente come un processo di pulizia soddisfacente e non soddisfacente. Ciò renderebbe fattibile l'analisi utilizzando la tabella due per due e il chi-quadrato e un valore p inferiore a 0,05 sarebbe considerato significativo.

   L'intervallo di confidenza è del 95% Ipotesi nulla: Plenvu non è inferiore a Picoprep per quanto riguarda l'efficacia. L'endpoint secondario verrebbe descritto utilizzando misure descrittive qualitative.

2. Dimensione del campione La dimensione del campione è la potenza calcolata in 400 pazienti utilizzando la formula di Slovin, assumendo che la dimensione della popolazione sia la popolazione danese (circa 5,9 milioni) e il margine di errore sia 0,05.

Viene calcolato come n = N / (1+Ne2). mentre: n = n. di campioni N = popolazione totale e = margine di errore / margine di errore Il margine di errore viene scelto pari a 0,05 poiché lo sperimentatore sceglie un intervallo di confidenza del 95%.