Um estudo para comparar a eficácia e tolerabilidade de Plenvu® e Picoprep® como agentes de limpeza antes da colonoscopia

Abreviaturas:

PEG: Polietelinglicol PEG-ELS: Solução de lavagem de polietelinglicol-eletrólitos SPMC: Picossulfato de sódio/citrato de magnésio L: litro ex.: exemplo Ml: mililitro eGFR: taxa de filtração glomerular estimada G: grama OMS - Organização Mundial da Saúde CIOMS - Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas ICH - Conferência Internacional de Harmonização

Introdução:

1. Objetivo do estudo:

   O estudo visa comparar a eficácia e tolerabilidade da relativamente nova preparação intestinal Plenvu® com a preparação intestinal bem estabelecida Picoprep® como agentes de limpeza antes da colonoscopia. Isso é para testar se a preparação Plenvu® de PEG-ELS de baixo volume teria eficácia não inferior na limpeza intestinal em comparação com Picoprep® com um efeito comparável na adesão e tolerabilidade.

2. Histórico A colonoscopia é um dos procedimentos mais realizados em todo o mundo, tanto para fins diagnósticos quanto terapêuticos. O número de colonoscopias na Dinamarca aumentou acentuadamente após o início do programa nacional de rastreamento do câncer colorretal em 2014. Apenas para fins de triagem, foram realizadas 23.532 colonoscopias em 2019 .

   A preparação intestinal adequada antes de uma colonoscopia é fundamental para uma avaliação adequada da mucosa colônica. A má preparação reduz a taxa de detecção de lesões colônicas e resulta em 10-20% de falha nas colonoscopias. Muitos fatores têm sido associados à preparação intestinal inadequada, incluindo falha em seguir as instruções de preparação, e os principais motivos apresentados para essa não adesão incluem desconforto do paciente ou, no caso de preparações de PEG, incapacidade de ingerir o volume de fluido necessário. A tolerabilidade adequada ao preparo intestinal e o cumprimento da ingestão dos agentes de limpeza levarão, portanto, a um melhor preparo e a uma melhor taxa de sucesso da colonoscopia. Geralmente, a escolha dos agentes de limpeza deve depender da eficácia, tolerabilidade, custo e fatores relacionados ao paciente (contraindicações para alguns dos agentes).

   As preparações mais comumente usadas para limpeza intestinal na Dinamarca são preparações isotônicas como PEG-ELS (solução de lavagem com eletrólitos de polietelinglicol) (ex. Moviprep®, Plenvu®) e uma preparação combinada de laxantes estimulantes (picossulfato de sódio) e osmóticos (ácido cítrico) (ex. Picoprep®) A preparação à base de PEG é conhecida por sua demanda para beber uma grande quantidade de líquido. Por outro lado, a preparação à base de picossulfato de sódio é conhecida por sua margem de segurança relativamente baixa e limitação de uso em pacientes com insuficiência renal/cardíaca, especialmente na velhice devido ao risco de distúrbios eletrolíticos. Este é possivelmente um problema na triagem de pacientes, especialmente idosos, porque uma possível doença cardíaca ou renal subjacente em um paciente triado não deve ser conhecida pelo secretário dos centros de coordenação regional (na Dinamarca), que são responsáveis ​​por convidar e preparar esses pacientes para colonoscopia.

   Uma meta-análise comparando PEG com picossulfato de sódio/citrato de magnésio como agentes de limpeza intestinal mostra a não inferioridade deste último em eficácia com um melhor perfil de eventos adversos, mostra também que uma proporção maior de pacientes provavelmente completaria a preparação de SPMC (RR 1,08; 95% CI 1,04-1,13, P < 0,001) e estavam dispostos a repeti-lo.

   Uma preparação de limpeza intestinal baseada em PEG de 1 L de volume muito baixo (Plenvu®) foi introduzida recentemente. Um estudo observacional multicêntrico que o comparou com uma preparação à base de PEG de 2L de baixo volume (Moviprep®) e uma preparação convencional de PEG de 4 L de volume (Selgesse®) e os resultados foram a favor da preparação de 1 L em termos de tolerabilidade com eficácia comparável .

   A comparação direta da preparação de PEG de volume muito baixo com a preparação à base de picossulfato de sódio é escassa na literatura.

   Portanto, os investigadores pretendem comparar as duas preparações em termos de eficácia e tolerabilidade, e os resultados seriam adequados para uso como base para decisão nos centros de endoscopia quando se trata da escolha da preparação de limpeza no futuro.

3. Agentes de limpeza a serem testados:

Ambos os agentes são aprovados para uso médico na Dinamarca e destinam-se (neste estudo) a serem usados ​​em suas indicações aprovadas (agentes de limpeza antes da colonoscopia)

Picoprep®:

Substâncias ativas: Um envelope Picoprep® contém 10 mg de picossulfato de sódio, 3,5 g de óxido de magnésio e 12 g de ácido cítrico.

Mecanismo de ação: O picossulfato de sódio é um agente peristáltico que aumenta o peristaltismo do intestino. O óxido de magnésio e o ácido cítrico são agentes osmóticos para aumentar o teor de água no intestino.

Dosagem e administração: consiste em 2 envelopes, o primeiro envelope, depois de dissolvido em 150 ml de água, deve ser ingerido 10-18 horas antes da colonoscopia, depois pelo menos 250mlX5 líquido claro (não apenas água) nas próximas horas antes da segunda dose é levado. O segundo envelope deve ser tomado 4-6 horas antes da colonoscopia, seguido de 250mlX3 de líquido claro (não apenas água) nas próximas horas antes da colonoscopia. A ingestão total de líquidos é de aproximadamente 2,3 L.

Contra-indicações: insuficiência renal grave (eGFR

Plenvu®:

Substâncias ativas:

Dose nº 1

1 envelope contém 1 g de cloreto de potássio, 100 g de macrogol 3350, 2 g de cloreto de sódio e 9 g de sulfato de sódio.

Dose nº 2 1 envelope A contém 1,2 g de cloreto de potássio, 40 g de macrogol 3350 e 3,2 g de cloreto de sódio.

1 envelope B contém 7,54 g de ácido ascórbico (Vit. C) e 48,11 g de ascorbato de sódio.

Mecanismo de ação: Macrogol 3350 é um laxante osmótico que aumenta a retenção de água no intestino e torna as fezes moles. Os eletrólitos adicionados são para evitar o deslocamento de eletrólitos e distúrbios sistêmicos.

Dosagem e administração: duas doses não idênticas separadas de 500 ml são administradas em um regime de 2 dias ou em um único dia. Neste teste, estamos usando o regime de 2 dias.

Regime de 2 dias: a dose n.º 1 do envelope é dissolvida em 500 ml de água e bebida durante 30 minutos. Deve ser tomado às 6 horas da noite antes do dia da colonoscopia. Dose nº 2 envelope A e B são dissolvidos em 500 ml de água e bebidos durante 30 minutos. Deve ser tomada às 6 horas da manhã do dia da colonoscopia.

Após cada dose do Plenvu® dissolvido, o paciente deve beber pelo menos 500ml de líquido claro. Assim, um total de 2L de fluido no final da preparação.

Efeitos colaterais: Os efeitos colaterais mais comuns são dor abdominal, náusea, aumento da temperatura corporal e irritação anal.

Contra-indicações: Obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal, perfuração intestinal, retenção gástrica, G6PD Cuidado: com insuficiência renal grave (eGFR

Com ambas as preparações, o paciente não deve comer alimentos contendo sementes 5 dias antes do dia da colonoscopia. No dia anterior ao procedimento apenas dieta líquida (tudo o que pode passar por uma peneira) até 6 horas antes do procedimento e depois líquidos claros até duas horas antes do procedimento.

Projeto de teste:

Este é um estudo de equivalência randomizado, duplo-cego, unicêntrico para comparar a eficácia e a tolerabilidade de Picoprep® e Plenvu® como agentes de limpeza antes da colonoscopia. O estudo deve ser realizado em pacientes encaminhados ao centro de endoscopia Frederikshan para uma colonoscopia, a maioria desses pacientes é encaminhada para excluir/diagnosticar o câncer de cólon. As colonoscopias são realizadas no hospital local de Frederikshavn/North Jutland/Dinamarca por diferentes colonoscopistas.

Cegueira:

Este é um estudo simples-cego. O colonoscopista que realiza o procedimento e avalia a qualidade da limpeza não sabe qual preparo foi utilizado. Isso é obtido durante a randomização do paciente, onde ele recebe uma receita em papel, portanto, o colonoscopista não pode verificar isso no sistema eletrônico.

O cegamento não é feito para os pacientes, pois o viés é considerado pequeno. Agentes de limpeza não são normalmente usados ​​na população em geral e o efeito da experiência anterior para avaliar a tolerabilidade no momento atual não é considerado grande.

Os sujeitos serão bem informados nas informações de participação e na reunião para não revelar ao colonoscopista o tipo de limpeza que receberam.

5.2.2 Randomização: A randomização é realizada após o paciente ter assinado o consentimento informado. A randomização é realizada em 20 blocos e cada bloco com 20 pacientes (randomização em bloco), usando software estatístico aprovado, por ex. RedCap com a ajuda de um estatístico O paciente recebe um número de teste de acordo com o software, onde cada paciente é randomizado para Plenvu ou Picoprep. Este número será usado no questionário e na escala de limpeza de Harefield. Não se espera que nenhuma das opções acima revele cegueira para o colonoscopista.

3 Método: Os pacientes que são encaminhados para colonoscopia para indicações diagnósticas/terapêuticas (principalmente para excluir o câncer) são primeiro (como procedimento padrão para todos os pacientes encaminhados para colonoscopia para o centro Frederikshavn) controlados por um médico consultor (e neste ensaio um dos os principais investigadores) para a indicação da colonoscopia e suas condições gerais, neste momento através da carta de encaminhamento e do diário do paciente são controlados os critérios de inclusão/exclusão. Essas informações incluiriam informações pessoais, de contato, estado de saúde e lista médica. Estas informações serão transmitidas pelo médico assistente ao investigador principal. As informações serão utilizadas para avaliar o potencial sujeito para os critérios de inclusão e exclusão e recrutá-los, e isso aconteceria antes do consentimento do paciente. O paciente pode primeiro ser contatado após a confirmação do médico assistente. Isso está de acordo com "Sundhedslovens § 46, stk. 1" O paciente é então contactado pela secretária por telefone e o único objectivo deste contacto é informar o paciente sobre a possibilidade de enviar as informações de participação e dar informações gerais sobre o ensaio. Se o paciente estiver interessado em participar do estudo, a secretária enviará ao paciente em sua caixa de correio segura informações detalhadas sobre o estudo (informações de participação) e consentimento informado por escrito.

O paciente recebe uma reunião detalhada, seja presencialmente ou por telefone (a escolha é do paciente) para ser informado minuciosamente sobre o estudo. A reunião seria realizada por uma enfermeira delegada e, se necessário, por um dos investigadores. O paciente é informado por telefone e no documento de informação por escrito sobre a reunião que seria realizada em um horário específico durante o horário de trabalho oficial no centro de Frederiishavn, também é informado sobre o direito a um representante legal ou assistente que possa comparecer à reunião (o paciente é responsável por providenciar isso). Após o paciente ter comparecido à reunião, ele tem direito a 1 dia de reflexão a partir da reunião, se não responder dentro do prazo, será retirado do estudo e tratado como de costume. Quando o paciente concorda com os termos de participação após a reunião e o tempo de reflexão, ele assina o consentimento informado durante a reunião ou por meio eletrônico (NemID), se quiser usar seu tempo de reflexão. O consentimento também deve ser assinado por um dos investigadores responsáveis ​​(para confirmar que o paciente recebeu todas as informações necessárias). os pacientes são então randomizados para Plenvu® ou Picoprep®. A prescrição da preparação randomizada, instruções de ingestão e informações gerais sobre o procedimento (colonoscopia) são enviadas ao paciente em sua caixa de correio.

Nota: o tempo de reflexão não pode ser mais longo devido ao fato de que todos os pacientes encaminhados para colonoscopia para excluir câncer devem fazer sua colonoscopia dentro de 2 semanas e um tempo de reflexão mais longo poderia atrasar o processo. Os agentes de limpeza são retirados de qualquer farmácia e a conta é pago pela Região da Jutlândia do Norte. Isso quer dizer que os participantes deste estudo recebem os medicamentos gratuitamente. Esta é também a razão pela qual nenhum registro de responsabilidade sobre drogas será feito neste estudo. Não há necessidade de dispensa para entrega gratuita de medicamentos de acordo com BEK nr. 695 de 12 de junho de 2013, §13.

Os pacientes receberão em seus e-books, enquanto recebem a receita do agente de limpeza, um documento que declara que o medicamento que estão recebendo é um medicamento experimental. O documento conterá o número de identificação do ensaio (EudraCT. Número) e informações de contato do investigador (Nome, número de telefone e endereço do trabalho)

Escala de Limpeza de Harefield:

Quando o procedimento é concluído, o colonoscopista classifica o preparo intestinal de acordo com a Escala de Limpeza de Harefield. A qualidade da limpeza é medida após a divisão do cólon em 5 segmentos (Reto, cólon sigmóide, cólon descendente, cólon transverso e cólon ascendente/ceco) e cada segmento é pontuado de 0 (fezes duras pesadas irremovíveis), 1 (semi-sólido, fezes apenas parcialmente removíveis), 2 (fezes líquidas marrons/fezes semi-sólidas removíveis) 3 (líquido claro) e 4 (vazias e limpas), então uma nota total é dada. Grau A (todos os segmentos com pontuação 3 ou 4) e B (um ou mais segmentos com pontuação 2) são considerados limpeza bem-sucedida. Grau C (um ou mais segmentos com pontuação 1) e D (um ou mais segmentos com pontuação 0) são considerados limpeza malsucedida.

Colonoscopias canceladas devido a má preparação serão incluídas nos resultados finais, e esses pacientes serão convidados para uma nova colonoscopia com o uso de agentes de limpeza intestinal usuais (esses pacientes são novamente excluídos da randomização no estudo).

Questionário de tolerabilidade:

Ao comparecer ao procedimento planejado, o paciente recebe um questionário de tolerabilidade para ser respondido antes da realização do procedimento. Isto é para medir a tolerabilidade geral dos pacientes aos dois agentes intestinais durante o período de preparação, medindo a capacidade de beber toda a preparação e o início de alguns dos efeitos colaterais comuns. Um questionário de tolerabilidade previamente validado é usado para medir isso, o questionário original está em inglês. As seguintes alterações foram feitas no questionário original: Adição de uma única pergunta sobre a quantidade total de líquidos que o paciente era capaz de beber como uma porcentagem do total de líquidos necessário, e a pontuação assistida visual que testa a tolerabilidade geral foi alterada para um pontuação numérica de 0 a 10. O questionário é traduzido do inglês para o dinamarquês e então retraduzido do dinamarquês para o inglês por uma pessoa não relacionada à saúde, então as duas versões em inglês foram comparadas para garantir a validação da tradução para o dinamarquês Este questionário contém perguntas sobre os efeitos colaterais mais comuns (ocorre entre 10 a 1%) tanto para Plenvu® quanto para Picoprep®, isso possibilitaria registrá-los em nosso ensaio.

Ele também traçará um quadro geral sobre como os participantes experimentaram o processo de limpeza.

A duração esperada da participação do paciente no estudo e acompanhamento:

Os pacientes são inscritos após atender aos critérios de inclusão/exclusão e assinar o consentimento por escrito e encerrados após 30 horas da ingestão da última dose do agente de limpeza.

Regras para encerramento do julgamento:

O ensaio é encerrado quando uma amostra de 400 indivíduos tiver participado do estudo.

Gestão de dados:

O estudo será submetido à Região Norte da Dinamarca ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). Existem procedimentos operacionais padrão (SOPs) para manipulação de dados e manutenção de registros dentro do centro de pesquisa e estes serão seguidos.

O registro de dados em forma de questionários e formulários de avaliação de limpeza intestinal será preenchido quando o participante tiver passado pelo procedimento e quaisquer correções serão feitas de forma que as informações da versão original ainda estejam disponíveis. As alterações são endossadas por iniciais e data. Todos os formulários são preenchidos durante (ou imediatamente após) a avaliação de um participante.

Cópias impressas dos dados serão armazenadas no centro correspondente e as regras de proteção de dados pessoais serão respeitadas.

Formulários eletrônicos de relato de caso:

O REDCap, um software seguro baseado em navegador, será usado para preencher o formulário eCRF para cada participante. O REDCap atende a todos os requisitos regulamentares de segurança e é aprovado para coleta de dados pela região de North Jutland, na Dinamarca.

Os dados relacionados ao desfecho primário e secundário serão inseridos diretamente em CRFs eletrônicos usando o REDCap, licenciado pelo Aalborg University Hospital, e salvos eletronicamente. Erros e correções são registrados conforme fornecidos pela interface REDCap. É possível exportar dados validados do REDCap para outro programa estatístico (ex. SPSS) para posterior análise estatística. Quando os dados tiverem sido inseridos, revisados ​​e verificados, os dados serão congelados para evitar a edição. Os dados digitalizados são copiados e armazenados em unidades específicas em cada local sob a responsabilidade dos investigadores.

Identificação e proteção da fonte de dados Uma Lista de Identificação do Paciente contendo números de pacientes, nome completo, número de registro civil de todos os participantes incluídos no estudo é criada e a ética de acordo com "databeskyttelsesforordningen" e "databeskyttelsesloven" é assegurada. A lista é preenchida e atualizada por um secretário do projeto ou outras pessoas delegadas. Toda a documentação de origem será armazenada em uma unidade segura sob a responsabilidade do investigador.

Estatísticas e análises:

1. Análise O endpoint primário que mede a eficácia usando o escore de Harefield classificaria o paciente como um processo de limpeza satisfatório e não satisfatório. Isso tornaria a análise viável usando tabela dois por dois e qui-quadrado e um valor de p menor que 0,05 seria considerado significativo.

   O intervalo de confiança é de 95% Hipótese nula: Plenvu não é inferior a Picoprep em relação à eficácia. O endpoint secundário seria descrito usando medidas descritivas qualitativas.

2. Tamanho da amostra O tamanho da amostra é calculado em poder de 400 pacientes usando a Fórmula de Slovin, assumindo que o tamanho da população é a população dinamarquesa (aproximadamente 5,9 milhões) e a margem de erro é de 0,05.

É calculado como n = N / (1+Ne2). Considerando que: n = não. de amostras N = população total e = margem de erro / margem de erro A margem de erro é escolhida para ser 0,05, pois o investigador escolhe um intervalo de confiança de 95%.