Un ensayo para comparar la eficacia y la tolerabilidad de Plenvu® y Picoprep® como agentes de limpieza antes de la colonoscopia

Abreviaturas:

PEG: polietilenglicol PEG-ELS: solución de lavado de polietilenglicol-electrolitos SPMC: picosulfato de sodio/citrato de magnesio L: litro ej.: ejemplo Ml: mililitro eGFR: tasa de filtración glomerular estimada G: gramo OMS - Organización Mundial de la Salud CIOMS - Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas ICH - Conferencia Internacional sobre Armonización

Introducción:

1. Objetivo del estudio:

   El estudio tiene como objetivo comparar la eficacia y la tolerabilidad de la preparación intestinal relativamente nueva Plenvu® con la preparación intestinal bien establecida Picoprep® como agentes de limpieza antes de la colonoscopia. Esto es para probar si la preparación Plenvu® de PEG-ELS de bajo volumen tendría una eficacia no inferior en la limpieza intestinal en comparación con Picoprep® con un efecto comparable en el cumplimiento y la tolerabilidad.

2. Antecedentes La colonoscopia es uno de los procedimientos más realizados en todo el mundo, tanto con fines diagnósticos como terapéuticos. El número de colonoscopias en Dinamarca ha aumentado considerablemente después de que se iniciara el programa nacional de detección del cáncer colorrectal en 2014. Solo con fines de cribado, en 2019 se realizaron 23.532 colonoscopias.

   La preparación intestinal adecuada antes de una colonoscopia es fundamental para una evaluación adecuada de la mucosa colónica. Una mala preparación reduce la tasa de detección de lesiones colónicas y da como resultado un 10-20% de fracaso de las colonoscopias. Muchos factores se han asociado con una preparación intestinal inadecuada, incluido el incumplimiento de las instrucciones de preparación, y las razones principales dadas para este incumplimiento incluyeron la incomodidad del paciente o, en el caso de las preparaciones de PEG, la incapacidad de ingerir el volumen de líquido requerido. La tolerabilidad adecuada a la preparación intestinal y el cumplimiento de la ingesta de los agentes de limpieza conducirán, por lo tanto, a una mejor preparación y una mejor tasa de éxito de la colonoscopia. En general, la elección de los agentes de limpieza debe depender de la eficacia, la tolerabilidad, el costo y los factores relacionados con el paciente (contraindicaciones de algunos de los agentes).

   Las preparaciones más utilizadas para la limpieza intestinal en Dinamarca son las preparaciones isotónicas como PEG-ELS (solución de lavado de electrolitos de polietilenglicol) (ej. Moviprep®, Plenvu®), y una preparación combinada de estimulantes (picosulfato de sodio) y laxantes osmóticos (ácido cítrico) (ej. Picoprep®) La preparación a base de PEG es conocida por su necesidad de beber una gran cantidad de líquido. Por otro lado, la preparación a base de picosulfato de sodio es conocida por su margen de seguridad relativamente bajo y su uso limitado en pacientes con insuficiencia renal/cardíaca, especialmente en la vejez debido al riesgo de alteraciones electrolíticas. Este es posiblemente un problema en los pacientes de detección, especialmente en la vejez porque no se espera que el secretario de los centros de coordinación regionales (en Dinamarca) que son responsables de invitar y preparar a esos pacientes conozcan una posible enfermedad cardíaca o renal subyacente en un paciente de detección. pacientes para colonoscopia.

   Un metanálisis que compara el PEG con el picosulfato de sodio/citrato de magnesio como agentes de limpieza intestinal muestra la no inferioridad de este último en cuanto a eficacia con un mejor perfil de eventos adversos, muestra también que es probable que una mayor proporción de pacientes complete la preparación de SPMC (RR 1,08, IC 95 % 1,04-1,13, P < 0,001) y estaban dispuestos a repetirlo.

   Recientemente se introdujo una preparación de limpieza intestinal a base de PEG de volumen muy bajo de 1 L (Plenvu®). Un estudio observacional multicéntrico que lo comparó con una preparación basada en PEG de 2 L de bajo volumen (Moviprep®) y una preparación de PEG de 4 L de volumen convencional (Selgesse®) y los resultados fueron a favor de la preparación de 1 L en términos de tolerabilidad con eficacia comparable .

   La comparación directa de la preparación de PEG de muy bajo volumen con la preparación basada en picosulfato de sodio es escasa en la literatura.

   Por lo tanto, los investigadores pretenden comparar las dos preparaciones en términos de eficacia y tolerabilidad, y los resultados serían adecuados para usar como base para la decisión en los centros de endoscopia cuando se trata de la elección de la preparación de limpieza en el futuro.

3. Agentes limpiadores a probar:

Ambos agentes están aprobados para uso médico en Dinamarca y están destinados (en este ensayo) para ser utilizados en sus indicaciones aprobadas (agentes de limpieza antes de la colonoscopia)

Picoprep®:

Principios activos: Un sobre de Picoprep® contiene 10 mg de picosulfato de sodio, 3,5 g de óxido de magnesio y 12 g de ácido cítrico.

Mecanismo de acción: El picosulfato de sodio es un agente peristáltico que aumenta el peristaltismo del intestino. El óxido de magnesio y el ácido cítrico son agentes osmóticos para aumentar el contenido de agua en el intestino.

Posología y forma de administración: consta de 2 sobres, el primer sobre, después de disolver en 150 ml de agua, se debe tomar 10-18 horas antes de la colonoscopia, luego al menos 250mlX5 de líquido claro (no solo agua) durante las horas siguientes antes de la segunda dosis se toma. El segundo sobre debe tomarse de 4 a 6 horas antes de la colonoscopia, seguido de 250 mlX3 de líquido transparente (no solo agua) durante las siguientes horas antes de la colonoscopia. La ingesta total de líquidos es de aproximadamente 2,3 L.

Contraindicaciones: insuficiencia renal grave (eGFR

Plenvu®:

Sustancias activas:

Nº de dosis 1

1 sobre contiene 1 g de cloruro de potasio, 100 g de macrogol 3350, 2 g de cloruro de sodio y 9 g de sulfato de sodio.

Nº de dosis 2 1 sobre A contiene 1,2 g de cloruro de potasio, 40 g de macrogol 3350 y 3,2 g de cloruro de sodio.

1 sobre B contiene 7,54 g de ácido ascórbico (Vit. C) y 48,11 g de ascorbato de sodio.

Mecanismo de acción: Macrogol 3350 es un laxante osmótico que aumenta la retención de agua en el intestino y ablanda las heces. Los electrolitos agregados son para evitar el cambio de electrolitos y las alteraciones sistémicas.

Posología y administración: se administran dos dosis separadas no idénticas de 500 ml en un régimen de 2 días o de un solo día. En esta prueba, estamos usando el régimen de 2 días.

Régimen de 2 días: se disuelve la dosis nr.1 sobre en 500 ml de agua del poste y se bebe durante 30 minutos. Debe tomarse a las 6 de la tarde antes del día de la colonoscopia. La dosis nr.2 sobre A y B se disuelve en 500 ml de agua del poste y se bebe durante 30 minutos. Debe tomarse a las 6 en punto de la mañana del día de la colonoscopia.

Después de cada dosis de Plenvu® disuelto, el paciente debe beber al menos 500 ml de líquido claro. Por lo tanto, un total de 2L de líquido al final de la preparación.

Efectos secundarios: Los efectos secundarios más comunes son dolor abdominal, náuseas, aumento de la temperatura corporal e irritación anal.

Contraindicaciones: obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, perforación intestinal, retención gástrica, G6PD Precaución: con insuficiencia renal grave (eGFR

Con ambas preparaciones, el paciente no debe ingerir alimentos que contengan semillas 5 días antes del día de la colonoscopia. El día anterior al procedimiento solo dieta líquida (todo lo que pueda pasar por un tamiz) hasta 6 horas antes del procedimiento y luego líquidos claros hasta dos horas antes del procedimiento.

Diseño de prueba:

Este es un ensayo de equivalencia aleatorizado, simple ciego, de un solo centro para comparar la eficacia y la tolerabilidad de Picoprep® y Plenvu® como agentes de limpieza antes de la colonoscopia. El ensayo se realizará en pacientes remitidos al centro de endoscopia de Frederikshan para una colonoscopia, la mayoría de estos pacientes son remitidos para excluir/diagnosticar cáncer de colon. Las colonoscopias se realizan en el hospital local de Frederikshavn/Norte de Jutlandia/Dinamarca por diferentes colonoscopistas.

Cegador:

Este es un ensayo simple ciego. El colonoscopista que realiza el procedimiento y evalúa la calidad de la limpieza no sabe qué preparación se utilizó. Esto se logra durante la aleatorización del paciente donde recibe una receta en papel, por lo que el colonoscopista no puede verificar eso en el sistema electrónico.

No se realiza el cegamiento de los pacientes ya que el sesgo se considera pequeño. Los agentes de limpieza no se usan normalmente en la población general y el efecto de la experiencia previa para evaluar la tolerabilidad en el momento actual no se considera grande.

Los sujetos estarán bien informados en la información de participación y en la reunión para no revelar el tipo de limpieza que recibieron al colonoscopista.

5.2.2 Aleatorización: La aleatorización se realiza después de que el paciente haya firmado el consentimiento informado. La aleatorización se toma en 20 bloques y cada bloque con 20 pacientes (aleatorización por bloques), utilizando un software estadístico aprobado, p. RedCap con la ayuda de un estadístico El paciente obtiene un número de prueba de acuerdo con el software donde cada paciente es asignado aleatoriamente a Plenvu o Picoprep. Este número se utilizará en el cuestionario y en la escala de limpieza de Harefield. No se espera que nada de lo anterior revele ceguera para el colonoscopista.

3 Método: Los pacientes que son remitidos para una colonoscopia por indicaciones diagnósticas/terapéuticas (principalmente para descartar el cáncer) son controlados primero (como procedimiento estándar para todos los pacientes remitidos para una colonoscopia al centro de Frederikshavn) por un médico consultor (y en este ensayo uno de los investigadores principales) para la indicación de colonoscopia y sus condiciones generales, en este punto a través de la carta de derivación y el diario del paciente se controlan los criterios de inclusión/exclusión. Esta información incluiría información personal, de contacto, de estado de salud y de lista médica. Esta información será transmitida del médico tratante al investigador principal. Las informaciones serán utilizadas para evaluar al sujeto potencial para los criterios de inclusión y exclusión y para reclutarlos, y esto ocurrirá antes de que el paciente haya dado su consentimiento. El paciente puede ser contactado primero después de la confirmación del médico tratante. Esto está en concordancia con "Sundhedslovens § 46, stk. 1" A continuación, la secretaria se pone en contacto con el paciente por teléfono y el único objetivo de este contacto es informar al paciente sobre la posibilidad de enviar la información de participación y se proporciona información general sobre el ensayo. Si el paciente está interesado en participar en el ensayo, la secretaria enviará al paciente en su buzón seguro información detallada sobre el estudio (información de participación) y el consentimiento informado por escrito.

Se ofrece al paciente una reunión detallada ya sea presencial o por teléfono (queda a elección del paciente) para ser informado detalladamente sobre el ensayo. La reunión la realizaría una enfermera delegada y, en su caso, uno de los investigadores. Se informa al paciente tanto por teléfono como en el documento informativo escrito sobre la reunión que se realizará en un horario específico durante el horario laboral oficial en el centro de Frederiishavn, también se le informa sobre el derecho a un representante legal o un asistente que pueda asistir a la reunión. (el paciente es responsable de arreglar eso). Después de que el paciente haya asistido a la reunión, tiene derecho a un tiempo de reflexión de 1 día desde la reunión; si no responde dentro del período, se le dará de baja del ensayo y se le tratará como de costumbre. Cuando el paciente acepta los términos de participación después de la reunión y el tiempo de reflexión, firma el consentimiento informado ya sea durante la reunión o electrónicamente usando (NemID), si quisiera usar su tiempo de reflexión. El consentimiento también debe ser firmado por uno de los investigadores responsables (para confirmar que el paciente ha recibido toda la información necesaria). Luego, los pacientes se asignan aleatoriamente a Plenvu® o Picoprep®. La prescripción de la preparación aleatoria, las instrucciones de ingesta y la información general sobre el procedimiento (colonoscopia) se envían al paciente en su buzón de correo.

Nota: el tiempo de reflexión no puede ser mayor debido al hecho de que todos los pacientes remitidos para una colonoscopia para descartar el cáncer deben realizarse la colonoscopia dentro de las 2 semanas y un tiempo de reflexión más prolongado podría retrasar el proceso. Los agentes de limpieza se obtienen en cualquier farmacia y la factura es pagado por la Región del Norte de Jutlandia. Es decir, los sujetos que participan en este ensayo reciben los medicamentos de forma gratuita. Esta es también la razón por la cual no se realizarán registros de responsabilidad de medicamentos en este estudio. No hay necesidad de dispensación para entregar medicamentos de forma gratuita de acuerdo con BEK nr. 695 de 12 de junio de 2013, §13.

Los pacientes recibirán en sus libros electrónicos, mientras reciben la receta del agente de limpieza, un documento que declara que el medicamento que están recibiendo es un medicamento de prueba. El documento contendrá el número de identificación del ensayo (EudraCT. Número) e información de contacto del investigador (Nombre, número de teléfono y dirección de trabajo)

Escala de limpieza de Harefield:

Cuando finaliza el procedimiento, el colonoscopista califica la preparación intestinal de acuerdo con la escala de limpieza de Harefield. La calidad de la limpieza se mide después de dividir el colon en 5 segmentos (recto, colon sigmoideo, colon descendente, colon transverso y colon ascendente/ciego) y cada segmento se califica de 0 (heces duras, pesadas e irremovibles), 1 (semisólido, solo heces parcialmente removibles), 2 (líquido marrón/heces semisólidas removibles), 3 (líquido claro) y 4 (vacío y limpio), luego se da una calificación total. El grado A (todos los segmentos con una puntuación de 3 o 4) y B (uno o más segmentos con una puntuación de 2) se consideran una limpieza exitosa. El grado C (uno o más segmentos puntuados con 1) y D (uno o más segmentos puntuados con 0) se considera una limpieza fallida.

Las colonoscopias canceladas por mala preparación se incluirán en los resultados finales, y estos pacientes serán invitados a una nueva colonoscopia con el uso de los agentes de limpieza intestinal habituales (estos pacientes se excluyen nuevamente de la aleatorización en el estudio).

Cuestionario de tolerabilidad:

Cuando el paciente cumple con el procedimiento planificado, recibe un cuestionario de tolerabilidad para ser respondido antes de realizar el procedimiento. Esto es para medir la tolerabilidad general de los pacientes a los dos agentes intestinales durante el período de preparación midiendo la capacidad de beber la preparación completa y la aparición de algunos de los efectos secundarios comunes. Para medir esto se utiliza un cuestionario de tolerabilidad previamente validado, el cuestionario original está en inglés. Se realizaron los siguientes cambios al cuestionario original: se agregó una sola pregunta sobre la cantidad total de líquido que el paciente podía beber como porcentaje del total de líquido requerido, y la puntuación asistida visual que prueba la tolerabilidad general se cambió a una puntuación numérica de 0 a 10. El cuestionario se traduce del inglés al danés y luego se vuelve a traducir del danés al inglés por una persona no relacionada con la atención médica. Luego, se compararon las dos versiones en inglés para garantizar la validación de la traducción al danés. Este cuestionario contiene preguntas sobre los efectos secundarios más comunes (ocurre entre 10 a 1%) tanto para Plenvu® como para Picoprep®, esto permitiría registrarlos en nuestro ensayo.

También dibujará una imagen general sobre cómo los sujetos experimentaron el proceso de limpieza.

La duración esperada de la participación del paciente en el estudio y el seguimiento:

Los pacientes se inscriben después de cumplir con los criterios de inclusión/exclusión y firman el consentimiento por escrito y terminan después de 30 horas de ingerir la última dosis del agente de limpieza.

Reglas para la terminación del juicio:

El ensayo finaliza cuando una muestra de 400 sujetos ha participado en el estudio.

Gestión de datos:

El estudio se presentará a la Región Norte de Dinamarca ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). Existen procedimientos operativos estándar (POE) para el manejo de datos y mantenimiento de registros dentro del centro de investigación y se seguirán.

El registro de datos en forma de cuestionarios y formularios de evaluación de limpieza intestinal se completará cuando un participante haya estado en el procedimiento y las correcciones se realizarán de tal manera que la información de la versión original aún esté disponible. Los cambios están respaldados por iniciales y fecha. Todos los formularios se completan durante (o inmediatamente después) de la evaluación de un participante.

Las copias impresas de los datos se almacenarán en el centro correspondiente y se respetarán las normas de protección de datos personales.

Formularios electrónicos de reporte de casos:

Se utilizará REDCap, un software seguro basado en navegador, para completar el formulario eCRF para cada participante. REDCap cumple con todos los requisitos reglamentarios de seguridad y está aprobado para la recopilación de datos por la Región del Norte de Jutlandia en Dinamarca.

Los datos relacionados con el resultado primario y secundario se ingresarán directamente en CRF electrónicos utilizando REDCap, con licencia del Hospital Universitario de Aalborg, y se guardarán electrónicamente. Los errores y las correcciones se registran según lo dispuesto por la interfaz de REDCap. Es posible exportar datos validados de REDCap a otro programa estadístico (p. SPSS) para un análisis estadístico adicional. Cuando se hayan ingresado, revisado y verificado los datos, estos se congelarán para evitar que se editen. Los datos digitalizados se respaldan y almacenan en unidades específicas en cada sitio bajo la responsabilidad de los investigadores.

Identificación y protección de datos de origen Se crea una Lista de identificación de pacientes que contiene números de pacientes, nombre completo, número de registro civil para todos los participantes incluidos en el estudio y se garantiza la ética de acuerdo con "databeskyttelsesforordningen" y "databeskyttelsesloven". La lista es completada y actualizada por un secretario del proyecto u otras personas delegadas. Toda la documentación fuente se almacenará en un disco seguro bajo la responsabilidad del investigador.

Estadísticas y análisis:

1. Análisis El criterio de valoración principal que mide la eficacia utilizando la puntuación de Harefield clasificaría al paciente como un proceso de limpieza satisfactorio y no satisfactorio. Esto haría que el análisis fuera factible utilizando una tabla de dos por dos y chi-cuadrado, y un valor de p inferior a 0,05 se consideraría significativo.

   El intervalo de confianza es del 95 %. Hipótesis nula: Plenvu no es inferior a Picoprep en cuanto a eficacia. El criterio de valoración secundario se describiría utilizando medidas descriptivas cualitativas.

2. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra es una potencia calculada en 400 pacientes mediante la fórmula de Slovin, suponiendo que el tamaño de la población es la población danesa (aproximadamente 5,9 millones) y el margen de error es de 0,05.

Se calcula como n = N / (1+Ne2). mientras que: n = no. de muestras N = población total e = margen de error / margen de error Se elige que el margen de error sea 0,05 ya que el investigador elige un intervalo de confianza del 95 %.