Испытание для сравнения эффективности и переносимости Plenvu® и Picoprep® в качестве очищающих средств перед колоноскопией

Сокращения:

PEG: Полиэтиленгликоль PEG-ELS: Полиэтиленгликоль-электролитный лаважный раствор SPMC: Пикосульфат натрия/цитрат магния L: литр пр.: пример Ml: миллилитр eGFR: расчетная скорость клубочковой фильтрации G: грамм ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения CIOMS - Совет международных организаций Медицинские науки ICH - Международная конференция по гармонизации

Введение:

1. Цель исследования:

   Целью исследования является сравнение эффективности и переносимости относительно нового препарата для кишечника Plenvu® с хорошо зарекомендовавшим себя препаратом для кишечника Picoprep® в качестве очищающих средств перед колоноскопией. Это делается для проверки того, будет ли препарат PEG-ELS малого объема Plenvu® иметь не меньшую эффективность в отношении очищения кишечника по сравнению с Picoprep® с сопоставимым влиянием на соблюдение режима и переносимость.

2. Предыстория Колоноскопия является одной из наиболее часто выполняемых процедур во всем мире как в диагностических, так и в терапевтических целях. Количество колоноскопий в Дании заметно возросло после того, как в 2014 году была запущена национальная программа скрининга колоректального рака. Только в целях скрининга в 2019 году было выполнено 23 532 колоноскопии.

   Адекватная подготовка кишечника перед колоноскопией имеет решающее значение для адекватной оценки состояния слизистой оболочки толстой кишки. Плохая подготовка снижает частоту выявления поражений толстой кишки и приводит к 10-20% неудачных результатов колоноскопии. Многие факторы были связаны с неадекватной подготовкой кишечника, в том числе несоблюдение инструкций по приготовлению, и основные причины такого несоблюдения включали дискомфорт пациента или, в случае препаратов ПЭГ, неспособность проглотить необходимый объем жидкости. Таким образом, адекватная переносимость подготовки кишечника и соблюдение режима приема очищающих средств приведет к лучшей подготовке и более высокому показателю успешности колоноскопии. Как правило, выбор очищающих средств должен зависеть от эффективности, переносимости, стоимости и факторов, связанных с пациентом (противопоказания к применению некоторых средств).

   Наиболее часто используемые препараты для очищения кишечника в Дании — это изотонические препараты, такие как PEG-ELS (раствор для лаважа на основе полиэтиленгликоля и электролитов) (напр. Moviprep®, Plenvu®) и комбинированный препарат как стимулирующих (пикосульфат натрия), так и осмотических (лимонная кислота) слабительных (напр. Picoprep®) препарат на основе ПЭГ известен тем, что требует пить большое количество жидкости. С другой стороны, препарат на основе пикосульфата натрия известен относительно низким уровнем безопасности и ограниченностью применения у пациентов с почечной/сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте из-за риска нарушения электролитного баланса. Возможно, это проблема при скрининге пациентов, особенно в пожилом возрасте, поскольку ожидается, что возможное основное заболевание сердца или почек у скринингового пациента не будет известно секретарю регионального координационного центра (в Дании), который отвечает за приглашение и подготовку таких пациентов. пациентов на колоноскопию.

   Мета-анализ, сравнивающий ПЭГ с пикосульфатом натрия/цитратом магния в качестве средств для очистки кишечника, показывает, что последние не уступают по эффективности с лучшим профилем нежелательных явлений, а также показывает, что более высокая доля пациентов, вероятно, завершила подготовку SPMC (RR 1,08, 95 % ДИ 1,04–1,13, P < 0,001) и были готовы его повторить.

   Недавно был представлен препарат для очищения кишечника на основе ПЭГ (Plenvu®) в очень малом объеме 1 л. Многоцентровое обсервационное исследование, в котором его сравнивали с препаратом на основе ПЭГ малого объема 2 л (Moviprep®) и обычным препаратом ПЭГ объемом 4 л (Selgesse®), результаты были в пользу препарата 1 л с точки зрения переносимости при сопоставимой эффективности. .

   Прямое сравнение препарата ПЭГ очень малого объема с препаратом на основе пикосульфата натрия редко встречается в литературе.

   Поэтому исследователи стремятся сравнить два препарата с точки зрения эффективности и переносимости, и результаты будут пригодны для использования в качестве основы для принятия решения в центрах эндоскопии, когда дело доходит до выбора очищающего препарата в будущем.

3. Тестируемые моющие средства:

Оба средства одобрены для медицинского применения в Дании и предназначены (в этом испытании) для использования по утвержденным показаниям (очищающие средства перед колоноскопией).

Пикопреп®:

Активные вещества: Оболочка Пикопреп® содержит 10 мг пикосульфата натрия, 3,5 г оксида магния и 12 г лимонной кислоты.

Механизм действия: Пикосульфат натрия — перистальтическое средство, усиливающее перистальтику кишечника. Оксид магния и лимонная кислота являются осмотическими агентами для увеличения содержания воды в кишечнике.

Дозировка и способ применения: состоят из 2 конвертов, первый конверт после растворения в 150 мл воды следует принять за 10-18 часов до колоноскопии, затем не менее 250 млX5 прозрачной жидкости (не только воды) в течение следующих часов перед второй дозой взят. Второй конверт следует взять за 4–6 часов до колоноскопии, а затем за несколько часов до колоноскопии ввести 250 мл X 3 прозрачной жидкости (не только воды). Общее потребление жидкости составляет примерно 2,3 л.

Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность (рСКФ

Пленву®:

Активные вещества:

№ дозы 1

1 конверт содержит калия хлорида 1 г, макрогола 3350 100 г, натрия хлорида 2 г, натрия сульфата 9 г.

№ дозы 2 1 конверт А содержит 1,2 г калия хлорида, 40 г макрогола 3350 и 3,2 г натрия хлорида.

1 конверт Б содержит 7,54 г аскорбиновой кислоты (вит. в) и 48,11 г аскорбата натрия.

Механизм действия: Макрогол 3350 — осмотическое слабительное, увеличивает задержку воды в кишечнике и делает кал мягким. Добавленные электролиты предотвращают сдвиг электролитов и системные нарушения.

Способ применения и дозы: две отдельные неидентичные дозы по 500 мл вводят либо в двухдневном, либо в однодневном режиме. В этом испытании мы используем двухдневный режим.

2-х дневный режим: доза № 1 конверт растворяется в 500 мл постной воды и выпивается в течение 30 минут. Принимать следует в 6 часов вечера перед днем ​​колоноскопии. Доза № 2 конверта А и Б растворяют в 500 мл пост-воды и выпивают в течение 30 минут. Следует принимать в 6 часов утра в день колоноскопии.

После каждой дозы растворенного Пленву® пациент должен выпить не менее 500 мл прозрачной жидкости. Таким образом, всего 2 л жидкости в конце приготовления.

Побочные эффекты: наиболее распространенными побочными эффектами являются боль в животе, тошнота, повышение температуры тела и анальное раздражение.

Противопоказания: Кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника, перфорация кишечника, задержка желудка, Г6ФД С осторожностью: при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ

При использовании обоих препаратов пациенту не следует употреблять пищу, содержащую семена, за 5 дней до дня колоноскопии. За день до процедуры только жидкая диета (все, что может просочиться через сито) до 6 часов до процедуры, а затем свободная жидкость до двух часов до процедуры.

Пробный дизайн:

Это одноцентровое одностороннее слепое рандомизированное исследование эквивалентности для сравнения эффективности и переносимости Picoprep® и Plenvu® в качестве очищающих средств перед колоноскопией. Исследование будет проводиться на пациентах, направленных в центр эндоскопии Фредерикшан для колоноскопии, большинство из этих пациентов направляются для исключения/диагностики рака толстой кишки. Колоноскопия проводится в местной больнице Фредериксхавна/Северная Ютландия/Дания разными колоноскопистами.

Ослепление:

Это одностороннее слепое исследование. Колоноскопист, проводящий процедуру и оценивающий качество очищения, не знает, какой препарат использовался. Это достигается при рандомизации пациентов, когда они получают рецепт в бумажной форме, поэтому колоноскопист не может проверить это в электронной системе.

Ослепление пациентов не проводится, так как систематическая ошибка считается небольшой. Очищающие средства обычно не используются среди населения в целом, и влияние предыдущего опыта на оценку переносимости в настоящее время не считается значительным.

Субъекты должны быть хорошо информированы в информации об участии и на собрании, чтобы не раскрывать тип очищения, который они получили, колоноскописту.

5.2.2 Рандомизация. Рандомизация проводится после того, как пациент подписал информированное согласие. Рандомизация проводится в 20 блоков, и в каждом блоке по 20 пациентов (блочная рандомизация) с использованием утвержденного статистического программного обеспечения, например. RedCap с помощью специалиста по статистике Пациент получает пробный номер в соответствии с программным обеспечением, где каждый пациент случайным образом распределяется либо на Plenvu, либо на Picoprep. Этот номер будет использоваться в анкете и шкале очищения Хэрфилда. Ожидается, что ничто из вышеперечисленного не выявит слепоты для колоноскописта.

3 Метод: пациенты, направленные на колоноскопию по диагностическим/терапевтическим показаниям (в основном для исключения рака), сначала (как стандартная процедура для всех пациентов, направленных на колоноскопию в центр Фредериксхавна) контролируются врачом-консультантом (и в этом исследовании одним из главные исследователи) для указания колоноскопии и их общего состояния, на этом этапе через направление и журнал пациента контролируются критерии включения/исключения. Эта информация будет включать личную, контактную информацию, информацию о состоянии здоровья и медицинский список. Эта информация будет передана от лечащего врача главному исследователю. Информация будет использоваться для оценки потенциального субъекта по критериям включения и исключения и для их набора, и это произойдет до того, как пациент даст согласие. С пациентом можно сначала связаться после подтверждения от лечащего врача. Это соответствует «Sundhedslovens § 46, stk. 1» Секретарь связывается с пациентом по телефону, и единственная цель этого контакта состоит в том, чтобы сообщить пациенту о возможности отправить информацию об участии и предоставить общую информацию об исследовании. Если пациент заинтересован в участии в исследовании, секретарь отправит пациенту в безопасный почтовый ящик подробную информацию об исследовании (информацию об участии) и письменное информированное согласие.

Пациенту предлагается подробная встреча либо при личной встрече, либо по телефону (на выбор пациента), чтобы получить подробную информацию об исследовании. Встреча будет проводиться делегированной медсестрой и, при необходимости, одним из исследователей. Пациент информируется как по телефону, так и в письменном информационном документе о встрече, которая будет проведена в определенное время в официальное рабочее время в центре Фредерисхавн, а также информируется о праве на законного представителя или помощника, который может присутствовать на встрече. (за организацию этого отвечает пациент). После того, как пациент посетил встречу, он/она имеет право на 1-дневное время для размышлений после встречи. Если пациент не ответит в течение этого периода, он будет исключен из исследования и будет рассматриваться как обычно. Когда пациент соглашается с условиями участия после встречи и времени на размышление, он подписывает информированное согласие либо во время встречи, либо в электронном виде с использованием (NemID), если он хочет использовать свое время на размышление. Согласие также должно быть подписано одним из ответственных исследователей (чтобы подтвердить, что пациент получил всю необходимую информацию). затем пациенты рандомизируются либо в группу Plenvu®, либо в группу Picoprep®. Рецепт рандомизированного препарата, инструкции по приему и общая информация о процедуре (колоноскопия) затем отправляются пациенту в его почтовый ящик.

Примечание: время на размышление не может быть больше из-за того, что все пациенты, направленные на колоноскопию для исключения рака, должны пройти колоноскопию в течение 2 недель, а более длительное время на размышление потенциально может задержать процесс. оплачивается регионом Северная Ютландия. То есть субъекты, участвующие в этом испытании, получают лекарства бесплатно. По этой же причине в данном исследовании не будут вестись журналы регистрации лекарств. Нет необходимости в разрешении на бесплатную доставку лекарств в соответствии с BEK nr. 695 от 12 июня 2013 г., §13.

Пациенты получат в свои электронные боксы, когда они получат рецепт на очищающее средство, документ, в котором указано, что лекарство, которое они получают, является пробным лекарством. Документ будет содержать идентификационный номер испытания (EudraCT. номер телефона) и контактные данные следователя (ФИО, номер телефона и рабочий адрес)

Очищающая шкала Харфилда:

Когда процедура завершена, колоноскопист оценивает подготовку кишечника в соответствии со шкалой очистки Хэрфилда. Качество очищения измеряется после разделения толстой кишки на 5 сегментов (прямая кишка, сигмовидная кишка, нисходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка и восходящая ободочная кишка/слепая кишка), и каждый сегмент оценивается по шкале от 0 (неудаляемый тяжелый твердый стул), 1 (полутвердый, только частично удаляемый стул), 2 (коричневый жидкий/полутвердый стул), 3 (прозрачная жидкость) и 4 (пустой и чистый), то выставляется общая оценка. Оценка А (все сегменты набрали 3 или 4 балла) и В (один или несколько сегментов набрали 2 балла) считаются успешной очисткой. Оценка C (один или несколько сегментов с оценкой 1) и D (один или несколько сегментов с оценкой 0) считаются неудачной очисткой.

Отмененные колоноскопии из-за плохой подготовки будут включены в окончательные результаты, и эти пациенты будут приглашены на новую колоноскопию с использованием обычных средств для очистки кишечника (эти пациенты снова исключаются из рандомизации в исследовании).

Анкета переносимости:

Когда пациент встречается с запланированной процедурой, он / она получает анкету переносимости, на которую нужно ответить до проведения процедуры. Это делается для измерения общей переносимости пациентами двух кишечных агентов в период подготовки путем измерения способности выпить весь препарат и появления некоторых общих побочных эффектов. Для измерения этого используется ранее утвержденный вопросник переносимости, оригинальный вопросник составлен на английском языке. В первоначальный вопросник были внесены следующие изменения: добавлен один вопрос об общем количестве жидкости, которое пациент смог выпить в процентах от общего количества требуемой жидкости, а визуальная вспомогательная оценка, проверяющая общую переносимость, изменена на числовая оценка от 0 до 10. Опросник переводится с английского на датский, а затем повторно переводится с датского на английский лицом, не связанным со здравоохранением, после чего две английские версии сравнивались для подтверждения правильности перевода на датский. от 10 до 1%) как для Plenvu®, так и для Picoprep®, это позволило бы зарегистрировать их в нашем испытании.

Это также нарисует общую картину того, как испытуемые пережили процесс очищения.

Ожидаемая продолжительность участия пациента в исследовании и последующем наблюдении:

Пациенты включаются в исследование после соответствия критериям включения/исключения и подписания письменного согласия и исключаются из исследования через 30 часов после приема последней дозы очищающего средства.

Правила прекращения судебного разбирательства:

Испытание прекращается, когда в нем принимает участие выборка из 400 субъектов.

Управление данными:

Исследование будет представлено в Северный регион Дании («Forskningsanmeldelse Region Nordjylland — Registrering af forskningsprojekter»). В исследовательском центре существуют стандартные операционные процедуры (СОП) для обработки данных и ведения записей, и они будут соблюдаться.

Запись данных в виде анкет и форм оценки очищения кишечника будет заполнена, когда участник прошел процедуру, и любые исправления будут внесены таким образом, чтобы информация из исходной версии оставалась доступной. Изменения подтверждаются инициалами и датой. Все формы заполняются во время (или сразу после) оценки участника.

Печатные копии данных будут храниться в соответствующем центре, и будут соблюдаться правила защиты персональных данных.

Электронные формы истории болезни:

REDCap, безопасное программное обеспечение на основе браузера, будет использоваться для заполнения формы eCRF для каждого участника. REDCap соответствует всем нормативным требованиям безопасности и одобрен для сбора данных в регионе Северная Ютландия в Дании.

Данные, относящиеся к первичным и вторичным результатам, будут вводиться непосредственно в электронные ИРК с использованием REDCap, лицензированного университетской больницей Ольборга, и сохраняться в электронном виде. Ошибки и исправления регистрируются в соответствии с интерфейсом REDCap. Можно экспортировать проверенные данные из REDCap в другую статистическую программу (например, SPSS) для дальнейшего статистического анализа. Когда данные будут введены, просмотрены и проверены, данные будут заморожены, чтобы предотвратить редактирование. Оцифрованные данные резервируются и хранятся на определенных дисках в каждом центре под ответственностью следователей.

Идентификация и защита исходных данных Создается идентификационный список пациентов, содержащий номера пациентов, полное имя, регистрационный номер акта гражданского состояния для всех участников, включенных в исследование, и обеспечивается этика в соответствии с «databeskyttelsesforordningen» и «databeskyttelsesloven». Список заполняется и обновляется секретарем проекта или другими уполномоченными лицами. Вся исходная документация будет храниться на защищенном диске под ответственность исследователя.

Статистика и анализ:

1. Анализ Первичная конечная точка, которая измеряет эффективность с использованием шкалы Харефилда, классифицирует пациента как удовлетворительный и неудовлетворительный процесс очистки. Это сделает возможным анализ с использованием таблицы два на два и Хи-квадрат, а значение p менее 0,05 будет считаться значимым.

   Доверительный интервал составляет 95 %. Нулевая гипотеза: Пленву не уступает Пикопрепу по эффективности. Вторичная конечная точка будет описана с использованием качественных описательных показателей.

2. Размер выборки Размер выборки – это мощность, рассчитанная для 400 пациентов с использованием формулы Словина, при условии, что размер популяции равен датскому населению (приблизительно 5,9 миллиона) и погрешность составляет 0,05.

Он рассчитывается как n = N / (1+Ne2). тогда как: n = нет. выборок N = общая популяция e = допустимая погрешность / допустимая погрешность Допустимая погрешность выбрана равной 0,05, поскольку исследователь выбирает доверительный интервал 95%.