En prøve for å sammenligne effektiviteten og toleransen til Plenvu® og Picoprep® som rensemidler før koloskopi

Forkortelser:

PEG: Polyethelynglycol PEG-ELS: Polyethelynglycol-electrolytes lavage solution SPMC: Natriumpikosulfat/magnesiumcitrat L: liter eks.: eksempel Ml: milliliter eGFR: estimert glomerulær filtrasjonshastighet G: gram WHO - Verdens helseorganisasjon CIOMS - Council of International Organizations of Medisinske vitenskaper ICH - International Conference on Harmonization

Introduksjon:

1. Målet med studien:

   Studien tar sikte på å sammenligne effektiviteten og toleransen til det relativt nye tarmpreparatet Plenvu® med det veletablerte tarmpreparatet Picoprep® som rensemidler før koloskopi. Dette er for å teste om PEG-ELS-preparatet Plenvu® med lavt volum vil ha en ikke-mindre effekt på tarmrensing sammenlignet med Picoprep® med en sammenlignbar effekt på etterlevelse og toleranse.

2. Bakgrunn Koloskopi er en av de mest utførte prosedyrene rundt om i verden, både for diagnostiske og terapeutiske formål. Antall koloskopier i Danmark har økt markant etter at det nasjonale programmet for screening for tykktarmskreft ble startet i 2014. Bare for screeningformål ble det utført 23.532 koloskopier i 2019.

   Tilstrekkelig tarmforberedelse før en koloskopi er avgjørende for tilstrekkelig vurdering av tykktarmsslimhinnen. Dårlig forberedelse reduserer deteksjonshastigheten av tykktarmslesjoner og resulterer i 10-20 % av koloskopiene som mislykkes. Mange faktorer har vært assosiert med utilstrekkelig tarmforberedelse, inkludert unnlatelse av å følge forberedelsesinstruksjonene, og primære årsaker gitt for denne manglende etterlevelsen inkluderte pasientens ubehag eller, når det gjelder PEG-preparater, manglende evne til å innta det nødvendige væskevolumet. Tilstrekkelig toleranse for tarmforberedelse og overholdelse av inntak av rensemidlene vil derfor føre til bedre forberedelse og bedre suksessrate ved koloskopi. Generelt bør valget av rengjøringsmidler avhenge av effektivitet, tolerabilitet, kostnad og pasientrelaterte faktorer (kontraindikasjoner for noen av midlene).

   De mest brukte preparatene for tarmrensing i Danmark er isotoniske preparater som PEG-ELS (polyethelynglycol-electrolytes lavage solution) (eks. Moviprep®, Plenvu®), og et kombinasjonspreparat av både stimulerende (natriumpicosulfat) og osmotiske (sitronsyre) avføringsmidler (f.eks. Picoprep®) PEG-basert preparat er kjent for sin etterspørsel etter å drikke store mengder væske. På den annen side er natriumpikosulfatbasert preparat kjent for sin relativt lave sikkerhetsmargin og begrensede bruk hos pasienter med nyre-/hjertesvikt, spesielt i høy alder på grunn av risikoen for elektrolyttforstyrrelser. Dette er muligens et problem ved screening av pasienter, spesielt høy alder fordi en mulig underliggende hjerte- eller nyresykdom hos en screeningpasient ikke forventes å være kjent av sekretæren for de regionale koordinasjonssentrene (i Danmark) som er ansvarlige for å invitere og forberede disse. pasienter for koloskopi.

   En metaanalyse som sammenligner PEG med natriumpikosulfat/magnesiumsitrat som tarmrensemidler viser at sistnevntes ikke-underlegenhet med hensyn til effekt med en bedre bivirkningsprofil, den viser også at en høyere andel av pasientene var sannsynlig å fullføre SPMC-preparatet (RR 1,08; 95 % KI 1,04-1,13, P < 0,001) og var villige til å gjenta det.

   Et svært lavt volum 1 L PEG-basert tarmrensepreparat (Plenvu®) ble nylig introdusert. En multisenter observasjonsstudie som sammenlignet det med lavt volum 2L PEG-basert preparat (Moviprep®) og et konvensjonelt volum 4 L PEG preparat (Selesse®), og resultatene var i favør av 1 L preparat når det gjelder tolerabilitet med sammenlignbar effekt .

   Head-to-head sammenligningen av svært lavt volum PEG-preparat med natriumpikosulfat-basert preparat er sparsomt i litteraturen.

   Derfor tar etterforskerne sikte på å sammenligne de to preparatene når det gjelder effekt og tolerabilitet, og resultatene vil være egnet for bruk som beslutningsgrunnlag i endoskopisentrene når det gjelder valg av rensepreparat i fremtiden.

3. Rensemidler som skal testes:

Begge midlene er godkjent for medisinsk bruk i Danmark og er ment (i denne utprøvingen) å brukes i deres godkjente indikasjoner (rengjøringsmidler før koloskopi)

Picoprep®:

Aktive stoffer: En konvolutt Picoprep® inneholder 10 mg natriumpikosulfat, 3,5 g magnesiumoksid og 12 g sitronsyre.

Virkningsmekanisme: Natriumpicosulfat er et peristaltisk middel som øker peristaltikken i tarmen. Magnesiumoksid og sitronsyre er osmotiske midler for å øke vanninnholdet i tarmen.

Dosering og administrering: består av 2 konvolutter, den første konvolutten, etter oppløsning i 150 ml vann, skal tas 10-18 timer før koloskopi, deretter minst 250mlX5 klar væske (ikke bare vann) i løpet av de neste timene før den andre dosen er tatt. Den andre konvolutten bør tas 4-6 timer før koloskopi etterfulgt av 250mlX3 klar væske (ikke bare vann) i løpet av de neste timene før koloskopi. Det totale væskeinntaket er omtrent 2,3 L.

Kontraindikasjoner: alvorlig nyresvikt (eGFR

Plenvu®:

Aktive stoffer:

Dose nr. 1

1 konvolutt inneholder 1 g kaliumklorid, 100 g macrogol 3350, 2 g natriumklorid og 9 g natriumsulfat.

Dose nr. 2 1 konvolutt A inneholder 1,2 g kaliumklorid, 40 g macrogol 3350 og 3,2 g natriumklorid.

1 konvolutt B inneholder 7,54 g askorbinsyre (Vit. C) og 48,11 g natriumaskorbat.

Virkningsmekanisme: Macrogol 3350 er et osmotisk avføringsmiddel som øker vannretensjonen i tarmen og gjør avføring myk. De tilsatte elektrolyttene skal forhindre elektrolyttskifting og systemiske forstyrrelser.

Dosering og administrering: to separate ikke-identiske doser på 500 ml gis enten i en 2-dagers eller en-dagers regime. I denne prøveperioden bruker vi 2-dagers regimet.

2-dagers regime: dose nr.1 konvolutt løses opp i 500 ml ettervann og drikkes i løpet av 30 minutter. Bør tas klokken 6 om kvelden før koloskopidagen. Dose nr.2 konvolutt A og B løses i 500 ml ettervann og drikkes i løpet av 30 minutter. Bør tas klokken 6 om morgenen koloskopidagen.

Etter hver dose av oppløst Plenvu® bør pasienten drikke minst 500 ml klar væske. Altså totalt 2L væske ved slutten av tilberedningen.

Bivirkninger: De vanligste bivirkningene er magesmerter, kvalme, økende kroppstemperatur og analirritasjon.

Kontraindikasjoner: Tarmobstruksjon, inflammatorisk tarmsykdom, tarmperforering, gastrisk retensjon, G6PD Forsiktig: med alvorlig nyresvikt (eGFR)

Ved begge preparatene skal pasienten ikke spise frøholdig mat 5 dager før koloskopidagen. Dagen før prosedyren kun flytende diett (alt som kan renne gjennom en sil) inntil 6 timer før prosedyren og deretter klar væske opptil to timer før prosedyren.

Prøvedesign:

Dette er et enkeltsenter, enkeltblindet, randomisert ekvivalensstudie for å sammenligne effektiviteten og toleransen til Picoprep® og Plenvu® som rensemidler før koloskopi. Forsøket skal utføres på pasienter henvist til Frederikshan endoskopisenter for koloskopi, de fleste av disse pasientene henvises for å utelukke/diagnostisere tykktarmskreft. Koloskopier utføres i Frederikshavn lokalsykehus/Nordjylland/Danmark av forskjellige koloskopister.

Blinding:

Dette er en enkeltblindet rettssak. Kolonoskopisten som utfører prosedyren og vurderer kvaliteten på rensingen er blindet for hvilket preparat som ble brukt. Dette oppnås ved randomisering av pasienten hvor de får resept på papirskjema, dermed kan ikke koloskopisten sjekke det i det elektroniske systemet.

Blinding gjøres ikke til pasientene da skjevheten anses som liten. Rensemidler brukes normalt ikke i befolkningen generelt, og effekten av tidligere erfaringer for å vurdere toleransen på nåværende tidspunkt anses ikke å være stor.

Forsøkspersonene vil bli godt informert i deltakelsesinformasjonen og i møtet for ikke å avsløre hvilken type rensing de mottok til koloskopisten.

5.2.2 Randomisering: Randomisering gjennomføres etter at pasienten har signert informert samtykke. Randomisering tas i 20 blokker og hver blokk med 20 pasienter(blokk-randomisering), ved bruk av godkjent statistisk programvare f.eks. RedCap med hjelp fra statistiker Pasienten får et prøvenummer i henhold til programvaren hvor hver pasient randomiseres til enten Plenvu eller Picoprep. Dette tallet vil bli brukt på spørreskjemaet og The Harefield cleansing scale. Ingen av de ovennevnte forventes å avsløre blinding for koloskopisten.

3 Metode: Pasienter som henvises til koloskopi for diagnostiske/terapeutiske indikasjoner (mest for å utelukke kreft) blir først (som standard prosedyre til alle pasienter henvist til koloskopi til Frederikshavn senter) kontrollert av overlege (og i denne utprøvingen en av hovedetterforskerne) for indikasjon av koloskopi og deres generelle tilstander, på dette tidspunktet gjennom henvisningsbrevet og pasientjournalen kontrolleres inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Denne informasjonen vil inkludere personlig informasjon, kontaktinformasjon, helsestatus og medisinsk listeinformasjon. Denne informasjonen vil bli gitt videre fra behandlende lege til hovedutforsker. Informasjon vil bli brukt til å evaluere det potensielle emnet for inkluderings- og eksklusjonskriteriene og rekruttere dem, og dette vil skje før pasienten har gitt samtykke. Pasienten kan først kontaktes etter bekreftelse fra behandlende lege. Dette er i samsvar med "Sundhedslovens § 46, stk. 1" Pasienten blir deretter kontaktet av sekretæren på telefon og det eneste formålet med denne kontakten er å fortelle pasienten om muligheten til å sende deltakerinformasjonen og generell informasjon om forsøket gis. Hvis pasienten er interessert i å delta i forsøket, vil sekretæren sende pasienten i sin trygge postkasse detaljert informasjon om studien (deltakelsesinformasjon), og skriftlig informert samtykke.

Pasienten tilbys et detaljert møte enten ved et fysisk møte eller per telefon (det er opp til pasienten å velge) for å bli grundig informert om utprøvingen. Møtet vil bli utført av en delegert sykepleier og om nødvendig av en av etterforskerne. Pasienten informeres både på telefon og i skriftlig informasjonsdokument om møtet som vil avholdes til et bestemt tidspunkt i offisiell arbeidstid i Frederiishavn sentrum, informeres også om retten til prosessfullmektig eller medhjelper som kan delta på møtet. (pasienten er ansvarlig for å ordne det). Etter at pasienten har vært på møtet har han/hun rett til 1 dagers betenkningstid fra møtet, dersom de ikke svarer innen fristen vil de bli tatt ut av rettssaken og behandlet som vanlig. Når pasienten godtar vilkårene for deltakelse etter møtet og refleksjonstiden signerer de det informerte samtykket enten under møtet eller elektronisk ved hjelp av (NemID), dersom de ønsket å bruke refleksjonstiden. Samtykket skal også undertegnes av en av de ansvarlige etterforskerne (for å bekrefte at pasienten har mottatt all nødvendig informasjon). Pasientene blir deretter randomisert enten til Plenvu® eller Picoprep®. Resept av det randomiserte preparatet, instruksjoner om inntak og generell informasjon om prosedyren (koloskopi) sendes deretter til pasienten i postkassen.

Merk: refleksjonstiden kan ikke være lengre på grunn av det faktum at alle pasienter som henvises til koloskopi for å utelukke kreft bør få sin koloskopi innen 2 uker og lengre refleksjonstid vil potensielt forsinke prosessen. Rensemidlene hentes fra ethvert apotek og regningen betales av Region Nordjylland. Det vil si at forsøkspersoner som deltar i denne utprøvingen får medisinene gratis. Dette er også grunnen til at det ikke vil bli laget noen legemiddelansvarslogger i denne studien. Det er ikke behov for dispensasjon for vederlagsfri utlevering av medisin i henhold til BEK nr. 695 av 12. juni 2013, §13.

Pasientene får i sin e-boks, mens de får resepten på rensemidlet, et dokument som erklærer at medisinen de får er en prøvemedisin. Dokumentet vil inneholde prøveidentifikasjonsnummeret (EudraCT. nummer) og kontaktinformasjon for etterforskeren (navn, telefonnummer og arbeidsadresse)

Harefield Cleansing Scale:

Når prosedyren er utført, graderer koloskopisten tarmforberedelse i henhold til Harefield Cleansing Scale. Rensekvaliteten måles etter å ha delt tykktarmen i 5 segmenter (rektum, sigmoid colon, synkende tykktarm, transversal colon og ascendens colon/cecum) og hvert segment er skåret fra 0 (ikke fjernbar tung hard avføring), 1 (halvfast, kun delvis avtagbar avføring), 2 (Brun flytende/avtakbar halvfast avføring) 3 (Klar væske), og 4 (tom og ren), da gis en totalkarakter. Karakter A (alle segmenter scoret 3 eller 4) og B (ett eller flere segmenter scoret 2) anses som vellykket rensing. Grad C (ett eller flere segmenter scoret 1) og D (ett eller flere segmenter scoret 0) anses som mislykket rensing.

Kansellerte koloskopier på grunn av dårlig forberedelse vil inkluderes i de endelige resultatene, og disse pasientene vil bli invitert til en ny koloskopi med bruk av vanlige rensende tarmmidler (disse pasientene er utelukket fra randomisering i studien igjen).

Tolerabilitetsspørreskjema:

Når pasienten møter til planlagt prosedyre, mottar han/hun et toleranseskjema som skal besvares før prosedyren gjennomføres. Dette er for å måle pasientenes generelle toleranse for de to tarmmidlene under forberedelsesperioden ved å måle evnen til å drikke hele preparatet og opptreden av noen av de vanlige bivirkningene. Et tidligere validert tolerabilitetsspørreskjema brukes for å måle dette, originalt spørreskjema er på engelsk. Følgende endringer ble tatt til det opprinnelige spørreskjemaet: Tilføyelse av et enkelt spørsmål angående den totale mengden væske pasienten var i stand til å drikke som en prosentandel av den totale nødvendige væsken ble tatt, og den visuelle assisterte poengsummen som tester den generelle tolerabiliteten endres til en numerisk poengsum fra 0 til 10. Spørreskjemaet er oversatt fra engelsk til dansk og deretter oversatt fra dansk til engelsk av en ikke-helsepersonell, deretter ble de to engelske versjonene sammenlignet for å sikre validering av den danske oversettelsen Dette spørreskjemaet inneholder spørsmål om de vanligste bivirkningene (oppstår mellom kl. 10 til 1 %) for både Plenvu® og Picoprep®, vil dette gjøre det mulig å registrere disse i vår prøveversjon.

Det vil også tegne et generelt bilde av hvordan forsøkspersonene opplevde renseprosessen.

Forventet varighet av pasientdeltagelse i studien og oppfølgingen:

Pasienter registreres etter å ha oppfylt inklusjons-/eksklusjonskriteriene og signert det skriftlige samtykket og avsluttet etter 30 timer etter inntak av siste dose av rensemidlet.

Regler for avslutning av rettssaken:

Forsøket avsluttes når et utvalg på 400 forsøkspersoner har deltatt i studien.

Dataledelse:

Studien vil bli sendt inn til Nord-Danmark ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). Standard operasjonsprosedyrer (SOPs) for datahåndtering og journalføring finnes i forskningssenteret og disse vil bli fulgt.

Dataregistrering i form av spørreskjemaer og vurderingsskjemaer for tarmrensing vil fylles ut når en deltaker har vært til prosedyren og Eventuelle rettelser vil bli gjort på en slik måte at informasjon fra originalversjonen fortsatt er tilgjengelig. Endringene er godkjent av initialer og dato. Alle skjemaer fylles ut under (eller umiddelbart etter) vurderingen av en deltaker.

Papirkopier av data vil bli lagret i det tilsvarende senteret og regler for beskyttelse av personopplysninger vil bli respektert.

Elektroniske saksrapportskjemaer:

REDCap, en sikker nettleserbasert programvare, vil bli brukt til å fylle ut eCRF-skjemaet for hver deltaker. REDCap oppfyller alle regulatoriske sikkerhetskrav og er godkjent for datainnsamling av Region Nordjylland i Danmark.

Data relatert til primær- og sekundærutfallet vil bli lagt inn direkte i elektroniske CRF-er ved hjelp av REDCap, lisensiert av Aalborg Universitetssykehus, og lagret elektronisk. Feil og rettelser logges som gitt av REDCap-grensesnittet. Det er mulig å eksportere validerte data fra REDCap til et annet statistisk program (f. SPSS) for videre statistisk analyse. Når data er lagt inn, gjennomgått og verifisert, vil dataene fryses for å forhindre redigering. Digitaliserte data blir sikkerhetskopiert og lagret på spesifikke stasjoner på hvert sted under ansvar av etterforskerne.

Kildedataidentifikasjon og beskyttelse Det opprettes en pasientidentifikasjonsliste som inneholder pasientnummer, fullt navn, personnummer for alle deltakere som er inkludert i studien, og etikk i henhold til "databeskyttelsesforordningen" og "databeskyttelsesloven" er sikret. Listen fylles ut og oppdateres av en prosjektsekretær eller andre delegerte personer. All kildedokumentasjon vil bli lagret på en sikker stasjon under etterforskerens ansvar.

Statistikk og analyse:

1. Analyse Det primære endepunktet som er å måle effektivitet ved å bruke Harefield-skåren vil klassifisere pasienten som en tilfredsstillende og ikke tilfredsstillende renseprosess. Dette vil gjøre analyse mulig ved å bruke to av to-tabeller og Chi-Square og en p-verdi på mindre enn 0,05 vil bli ansett som signifikant.

   Konfidensintervallet er 95 % Nullhypotese: Plenvu er ikke dårligere enn Picoprep når det gjelder effekt. Det sekundære endepunktet vil bli beskrevet ved hjelp av kvalitative beskrivende mål.

2. Utvalgsstørrelse Utvalgsstørrelsen er potens beregnet til å være 400 pasienter ved å bruke Slovin's Formula forutsatt at populasjonsstørrelsen er den danske befolkningen (ca. 5,9 millioner) og feilmarginen er 0,05.

Det beregnes som n = N / (1+Ne2). mens: n = nei. av utvalg N = total populasjon e = feilmargin / feilmargin Feilmarginen er valgt til å være 0,05 da etterforsker velger et konfidensintervall på 95 %.