PD1+ TILS の養子療法による進行性または転移性トリプルネガティブ乳がんの治療 (TILS001)

パート 1 の適格基準 (分子事前スクリーニング: アーカイブ FFPE 腫瘍サンプルからの mRNA 分析による PD1 の決定):

参加者は、次の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。

1. 年齢は18歳以上。 -70歳以上の患者の登録は、研究医療モニターの相談と承認後に許可されます。
2. 推定余命は6ヶ月以上。
3. -切除不能または転移性乳癌の組織学的に確認された診断。
4. -進行性トリプルネガティブ乳癌の組織学的に確認された診断（局所再発または転移部位、局所検査室からの最新の分析生検に基づく）は、次の基準を満たす：最新の ASCO/CAP ガイドラインに従って、IHC アッセイによって局所的に決定された 1+、および ER および PgR 発現が 10% 未満。
5. 転移性トリプルネガティブ乳がんで、第一選択のタキサンベースの封じ込めレジメンの候補です。 生物学的治療（アテゾリズマブやベバジクマブなど）は、標準基準に従って許可されています。 以前の（ネオ）アジュバントタキサンは許可されています（再発の12か月以上前に完了した場合）。
6. 慣らし安全段階に含まれる患者の場合、複数の化学療法が許可されます。

7. 患者は、次の例外を除いて、過去 3 年以内に他の悪性腫瘍の病歴があってはなりません。

   a.登録時に疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がん ｂ．登録時に疾患の証拠がなく、適切に治療された上皮内子宮頸癌 ｃ．適切に治療された乳房 ｄ．登録時に前立腺癌の証拠のない前立腺上皮内腫瘍 ｅ． -登録時に疾患の証拠のない膀胱の表在性または上皮内癌を適切に治療した。

8. -プロトコルに必要なすべての研究訪問または手順を完了するために利用可能である可能性が高い被験者、および/または必要なすべての研究手順を、被験者と治験責任医師の知る限り遵守します。
9. -精神医学的または生理学的病歴、薬物乱用、社会学的または地理的条件の欠如 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。
10. -患者は0または1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります。
11. 妊娠中または授乳中の女性は対象外となります。
12. 被験者は、投与中に投与される製品または成分のいずれかに対する既知の感受性を持っています 資格はありません。
13. -この試験に直接関与する調査サイトまたはスポンサースタッフである近親者（配偶者、親/法定後見人、兄弟、または子供など）がいない、将来の治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）の承認がない限り（議長または被指名人によって）特定の主題についてこの基準の例外を許可する
14. -患者は以前に同種造血幹細胞移植を受けてはなりません
15. -症候性自己免疫の病歴または証拠がある患者は適格ではありません：糸球体腎炎、血管炎、または他の症候性自己免疫疾患、または過去2年間の全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患または症候群（すなわち、疾患修飾薬の使用、白斑または解決された小児喘息/アトピーを除く。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
16. 活性のある結核菌の病歴がない。
17. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴がない。 注: HIV 検査は必要ありません。
18. -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義される）または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス（HCV RNAが検出されると定義される）感染の既知の病歴がない。 注: B 型肝炎と C 型肝炎の検査は必要ありません。

19. 新たに得られた腫瘍生検（望ましい）またはFFPE腫瘍ブロックのアーカイブ腫瘍組織のいずれかを提供できるようにすること。 腫瘍組織は、生存可能な腫瘍の総量に基づいて高品質である必要があり、パート 2 に登録する前に、遺伝子発現解析のために一元的に評価する必要があります。 腫瘍組織がPD1発現中央検査で評価できない患者は適格ではありません。

    • 許容されるサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検、または骨転移からの生検が含まれます。
    • 細針吸引、ブラッシング、胸水または洗浄サンプルからの細胞ペレットは許容されません。

パート 2 の適格基準 (事前スクリーニング段階: 新鮮な腫瘍サンプルからの PD1+ TIL の選択、分離、および部分拡大):

参加者は、前および次の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。

1. 患者は、FFPE で 50 パーセンタイルを超える PD-1 mRNA 発現を有する場合、パート #2 の対象となります (L Paré et al; Annals of Oncol、2018 Oct 1;29(10):2121-2128 に記載)。パート 1 で分析した腫瘍サンプル。
2. 切除後の直径が最小 1.0 cm の TIL を生成するための少なくとも 1 つの切除可能な標的病変。最小限の罹患率での外科的除去 (予想される入院が 3 日以内である任意の手順として定義されます)。 穿刺吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、リンパ節からの生検は受け入れられません。骨転移および洗浄サンプルからの生検は受け入れられません。
3. -患者は候補者であるか、最初の治療を受けている必要があります
4. 患者は臨床的に活動性の脳転移があってはなりません。 臨床的安定性にかかわらず、癌性髄膜炎は許可されません。

パート 3 の適格基準 (スクリーニングおよび治療段階: PD1 + TIL の完全な拡張。 PD1+ TILs 注入による患者の治療):

参加者は、前および次の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。 このセクションに含まれるには、次の基準が適用される必要があります。

1. パート 1 で PD1+ TIL を選択し、パート 2 で腫瘍サンプルの部分拡大に成功
2. -NCI CTCAEバージョン5.0グレード1への以前の導入化学療法レジメンのすべての急性毒性効果の解決（治験責任医師の裁量で患者の安全リスクと見なされない脱毛症またはその他の毒性を除く）。
3. -患者は、転移性乳癌の治療のためにタキサンを含む許容可能な標準的な化学療法を受けている必要があります 研究登録の前に。 適格な患者は、6サイクルのタキサン化学療法を完了したことが期待されます。 局所評価による疾患進行の証拠がない場合（すなわち、 CR、PRまたはSD）が観察されます。 治療に伴う重大な毒性を経験している患者には、疾患の進行の証拠がない限り（すなわち、 CR、PRまたはSD）。 サイクルの最大数は 12 です。患者は、寛解導入療法の完了直後、または化学療法の最後の注入/投与と NMA-LD の開始との間に 12 週間以内のギャップの後、パート #3 に含めることができます。

4. -登録前28日以内に決定された適切な臓器機能は、次のように定義されます。

   • 血液学
   • ANC≧1.5×109/L
   • 血小板数≧100×109/L
   • -ヘモグロビン≧9 g/dL（造血成長因子または輸血のサポートは必要ありません）
   • 腎臓
   • -血清クレアチニン≤1.5 x正常上限（ULN）、またはクレアチニンレベル> 1.5 x ULNの被験者の24時間クレアチニンクリアランス≥60 mL / min。 (注: ベースラインの血清クレアチニンが正常範囲内にある場合、クレアチニンクリアランスを決定する必要はありません。 クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります)。
   • 肝臓
   • -血清ビリルビン≤1.5 x ULNまたは総ビリルビンレベル> 1.5 x ULNの被験者の直接ビリルビン≤ULN
   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x ULNまたは肝臓転移のある被験者の≤5 x ULN。
   • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULNまたは肝臓転移のある被験者の≤5 x ULN。
   • 凝固
   • -国際正常化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5 x ULN PTおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）/活性化PTT（aPTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合

20.出産の可能性のある女性被験者は、登録前72時間以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿妊娠検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

21. 60歳以上の患者、または虚血性心疾患、胸痛、または臨床的に重大な心房および/または心室性不整脈の病歴がある患者の場合、心臓ストレステストを実施して、LVEFが正常で、NYHA機能分類がクラス1未満であることを示す必要があります。 22. ECHO または MUGA のいずれかによって決定されるベースラインでの左心室駆出率 (LVEF) ≥ 50% 23。 患者は、以前の毒性から回復している必要があります（つまり、 ≥ グレード 1) 以前の治療による。 神経障害のグレード 2 が許可されます。

24.患者は現在、別の治験機器または薬物研究による治療を受けていてはなりません。 この研究に参加している間は、他の調査手順（いかなる種類の）も許可されていません。 アテゾリズマブまたはベバシズマブによる維持療法は許可されています。

25.全身ステロイド療法は許可されていません（副腎機能不全の補充療法が必要な患者は、ステロイド治療の用量がプレドニゾンまたは同等の10 mgを超えない場合に登録できます）。

26.臨床的に重大な免疫抑制の証拠がある患者は、次のように適格ではありません。

1. 免疫不全の診断
2. 同時日和見感染

27. ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎または現在の肺臓炎の証拠がある患者は適格ではありません。