Léčba pokročilého nebo metastatického triple-negativního karcinomu prsu s adoptivní terapií PD1+ TILS (TILS001)

Kritéria způsobilosti pro část #1 (Molekulární pre-screening: Stanovení PD1 analýzou mRNA z archivního vzorku nádoru FFPE):

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Věk ≥ 18 let. Zápis pacientů ve věku > 70 let je povolen po konzultaci a schválení lékařem studie.
2. Předpokládaná délka života ≥6 měsíců.
3. Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního nebo metastatického karcinomu prsu.
4. Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého triple-negativního karcinomu prsu (na základě naposledy analyzované biopsie z lokálně recidivujícího nebo metastatického místa, místní laboratoř) splňující následující kritéria: HER2-negativní in situ hibridační test nebo imunohistochemický (IHC) stav 0 resp. 1+ a exprese ER a PgR <10 %, jak bylo stanoveno lokálně testem IHC podle nejnovějších směrnic ASCO/CAP.
5. Metastatický triple-negativní karcinom prsu, který je kandidátem na režim první linie obsahující taxany. Biologická léčba (jako je atezolizumab a bevazicumab) je povolena podle standardních kritérií. Předchozí (neo)adjuvantní taxany jsou povoleny (pokud byly dokončeny ≥12 měsíců před recidivou).
6. U pacientů zařazených do zaváděcí bezpečnostní fáze je povoleno více linií chemoterapie.

7. Pacienti nesmí mít v anamnéze jiné malignity během posledních 3 let s následujícími výjimkami:

   A. adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění v době zařazení b. c. adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez známek onemocnění v době zařazení do studie c. adekvátně ošetřený prs d. intraepiteliální neoplazie prostaty bez známek rakoviny prostaty v době zařazení e. adekvátně léčený povrchový nebo in situ karcinom močového měchýře bez známek onemocnění v době zařazení.

8. Subjekt bude pravděpodobně k dispozici pro dokončení všech studijních návštěv nebo postupů požadovaných protokolem a/nebo pro splnění všech požadovaných postupů studie podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
9. Absence psychiatrické nebo fyziologické anamnézy, zneužívání návykových látek, sociologické nebo geografické podmínky, které mohou potenciálně bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
10. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Těhotné nebo kojící ženy NEBUDOU způsobilé.
12. Subjekt, který má známou citlivost na kterýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování, NEBUDE způsobilý.
13. NEMÁ přímého rodinného příslušníka (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je pracovníkem výzkumného pracoviště nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud to neschválí potenciální institucionální kontrolní komise (IRB)/nezávislá etická komise (IEC). (předsedou nebo zmocněnou osobou) je dáno povolením výjimky z tohoto kritéria pro konkrétní předmět
14. Pacienti NESMÍ podstoupit předchozí alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
15. Pacienti s anamnézou nebo prokázanou symptomatickou autoimunitou NEBUDOU způsobilí: glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné symptomatické autoimunitní onemocnění nebo aktivní autoimunitní onemocnění nebo syndrom, který vyžadoval systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) kromě vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu/atopie. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
16. Absence aktivní anamnézy bacilové tuberkulózy.
17. Absence známé historie viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Nevyžaduje se žádné testování na HIV.
18. Absence známé anamnézy infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definované jako detekce HCV RNA). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C.

19. Být schopen poskytnout buď nově získanou biopsii nádoru (výhodně) nebo archivní nádorovou tkáň nádorového bloku FFPE. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového obsahu a životaschopného nádoru a před zařazením do části #2 musí být centrálně vyhodnocena pro analýzu genové exprese. Pacienti, jejichž nádorová tkáň NENÍ hodnotitelná pro centrální testování exprese PD1, nejsou vhodní.

    • Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo biopsie excizních, incizních, děrovacích nebo klešťových pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze nebo biopsie z kostních metastáz.
    • Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku nebo vzorky z výplachu nejsou přijatelné.

Kritéria způsobilosti pro část #2 (Fáze před screeningem: Selekce, izolace a částečná expanze PD1+ TIL z čerstvého vzorku nádoru):

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud platí všechna předchozí a následující kritéria:

1. Pacienti budou způsobilí pro část #2, pokud mají expresi mRNA PD-1 nad 50. percentilem (jak je popsáno v L Paré et al; Annals of Oncol, 1. října 2018; 29(10):2121-2128) v FFPE vzorek nádoru analyzovaný v části 1.
2. Alespoň 1 resekabilní cílová léze pro vytvoření TIL o průměru minimálně 1,0 cm po resekci; chirurgické odstranění s minimální morbiditou (definováno jako jakýkoli výkon, u kterého je předpokládaná hospitalizace ≤ 3 dny). Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku, biopsie z lymfatických uzlin nejsou přijatelné, biopsie z kostních metastáz a lavážní vzorky nejsou přijatelné.
3. Pacienti by měli být kandidáty NEBO by měli dostávat první linii léčby
4. Pacienti NESMÍ mít klinicky aktivní mozkové metastázy. Karcinomatózní meningitida není povolena bez ohledu na klinickou stabilitu.

Kritéria způsobilosti pro část #3 (Fáze screeningu a ošetření: Kompletní rozšíření PD1+TIL. Léčba pacientů s infuzí PD1+ TIL):

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud platí všechna předchozí a následující kritéria. Pro zařazení do této sekce musí platit následující kritéria:

1. Výběr PD1+ TIL v části #1 a úspěšná částečná expanze vzorku nádoru v části #2
2. Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozího režimu indukční chemoterapie na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≤1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta).
3. Pacienti museli před zařazením do studie dostat přijatelnou standardní chemoterapii obsahující taxan pro léčbu metastatického karcinomu prsu. Očekává se, že způsobilí pacienti absolvují 6 cyklů taxanové chemoterapie. Pacienti jsou způsobilí, pokud místním hodnocením není prokázána progrese onemocnění (tj. CR, PR nebo SD). Minimálně 4 léčebné cykly jsou přijatelné pro pacienty, kteří trpí významnou toxicitou spojenou s léčbou, pokud nemají známky progrese onemocnění (tj. ČR, PR nebo SD). Maximální počet cyklů je 12. Pacienti mohou být zařazeni do části č. 3 buď bezprostředně po dokončení jejich indukční terapie, nebo po prodlevě ≤ 12 týdnů mezi jejich poslední infuzí/dávkou chemoterapie a zahájením NMA-LD.

4. Přiměřená funkce orgánů stanovená do 28 dnů před zařazením, definovaná takto:

   • Hematologické
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory)
   • Renální
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), NEBO 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).
   • Jaterní
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro subjekt s jaterními metastázami.
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro subjekt s jaterními metastázami.
   • Koagulace
   • Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

20. Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zápisem. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru.

21. U pacientů ve věku ≥ 60 let nebo u pacientů, kteří mají v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, bolest na hrudi nebo klinicky významné síňové a/nebo komorové arytmie, musí být provedeny zátěžové testy srdce prokazující normální LVEF, funkční klasifikaci NYHA < třída 1 a případnou stěnu abnormality pohybu, musí být reverzibilní. Pacienti se musí zotavit z předchozí toxicity (tj. ≥ stupeň 1) z předchozích terapií. Je povolen stupeň 2 pro neuropatii.

24. Pacienti nesmí být v současné době léčeni jiným zkoumaným zařízením nebo lékovou studií. Během účasti na této studii nejsou povoleny žádné další vyšetřovací postupy (jakéhokoli druhu). Udržovací terapie atezolizumabem nebo bevacizumabem je povolena.

25. Systémová léčba steroidy není povolena (pacienti, kteří vyžadují substituční léčbu adrenální insuficience, mohou být zařazeni, pokud dávka steroidní léčby nepřesáhne 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu).

26. Pacienti s prokázanou klinicky významnou imunosupresí NEBUDOU způsobilí, jako například:

1. diagnostika imunodeficience
2. souběžná oportunní infekce

27. Pacienti s prokázanou (neinfekční) pneumonitidou, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida NEBUDOU vhodní.