Behandling af avanceret eller metastatisk trippel-negativ brystkræft med adoptiv terapi af PD1+ TILS (TILS001)

Berettigelseskriterier for del #1 (Molekylær præ-screening: Bestemmelse af PD1 ved mRNA-analyse fra en arkiv-FFPE-tumorprøve):

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Alder ≥ 18 år. Indskrivning af patienter > 70 år er tilladt efter konsultation og godkendelse af undersøgelsens medicinske monitor.
2. Estimeret forventet levetid på ≥6 måneder.
3. Histologisk bekræftet diagnose af inoperabel eller metastatisk brystkræft.
4. Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden triple-negativ brystkræft (baseret på den senest analyserede biopsi fra lokalt tilbagevendende eller metastatisk sted, lokalt laboratorium), der opfylder følgende kriterier: HER2-negativ in situ hibridationstest eller en immunhistokemi (IHC) status på 0 eller 1+ og ER- og PgR-ekspressioner <10 % som bestemt lokalt ved IHC-assay i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer.
5. Metastatisk triple-negativ brystkræft, der er kandidat til første-line taxan-baseret containg-regime. Biologiske behandlinger (såsom: atezolizumab og bevazicumab) er tilladt i henhold til standardkriterier. Tidligere (neo)adjuverende taxaner er tilladt (hvis afsluttet ≥12 måneder før recidiv).
6. For patienter, der er inkluderet i indkøringssikkerhedsfasen, er flere linier af kemoterapi tilladt.

7. Patienter må ikke have haft andre maligniteter inden for de seneste 3 år med følgende undtagelser:

   en. tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning b. tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning c. tilstrækkeligt behandlet bryst d. prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer på tidspunktet for indskrivning f. tilstrækkeligt behandlet overfladisk eller in-situ carcinom i blæren uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivningen.

8. Emnet vil sandsynligvis være tilgængeligt til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter den bedste viden om emnet og efterforskeren.
9. Fravær af psykiatrisk eller fysiologisk historie, stofmisbrug, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
10. Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
11. Gravide eller ammende kvinder vil IKKE være berettigede.
12. Forsøgspersonen har kendt følsomhed over for nogen af ​​de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering, vil IKKE være berettiget.
13. IKKE at have et nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/værge, søskende eller barn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale direkte involveret i dette forsøg, medmindre en potentiel institutionel revisionskomité (IRB)/uafhængig etisk komité (IEC) godkender (af formand eller udpeget) gives, hvilket tillader undtagelser fra dette kriterium for et specifikt emne
14. Patienter må IKKE tidligere have gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
15. Patienter med en historie eller tegn på symptomatisk autoimmun vil IKKE være berettiget: glomerulonefritis, vaskulitis eller anden symptomatisk autoimmun sygdom eller aktiv autoimmun sygdom eller syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
16. Fravær af aktiv bacillus tuberkulose historie.
17. Fravær af en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV). Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet.
18. Fravær af en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet.

19. At være i stand til at tilvejebringe enten en nyligt opnået tumorbiopsi (foretrukket) eller arkivtumorvæv af en FFPE-tumorblok. Tumorvævet skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold og skal evalueres centralt til genekspressionsanalyse før tilmelding til del #2. Patienter, hvis tumorvæv IKKE kan evalueres til PD1-ekspressionscentraltestning, er ikke kvalificerede.

    • Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner eller biopsier fra knoglemetastaser.
    • Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion eller skylleprøver er ikke acceptable.

Berettigelseskriterier for del #2 (før-screeningsfase: Udvælgelse, isolering og delvis udvidelse af PD1+ TIL'er fra en frisk tumorprøve):

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle de foregående og følgende kriterier gælder:

1. Patienter vil være berettigede til del #2, hvis de har en PD-1-mRNA-ekspression over 50. percentilen (som beskrevet i L Paré et al; Annals of Oncol, 1. oktober 2018;29(10):2121-2128) i FFPE tumorprøve analyseret i del 1.
2. Mindst 1 resecerbar mållæsion for at generere TIL på mindst 1,0 cm i diameter efter resektion; kirurgisk fjernelse med minimal morbiditet (defineret som enhver procedure, hvor den forventede indlæggelse er ≤3 dage). Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, biopsier fra lymfeknuder er ikke acceptable, biopsier fra knoglemetastaser og skylleprøver er ikke acceptable.
3. Patienter bør være kandidat ELLER modtage en første behandlingslinje
4. Patienter må IKKE have klinisk aktive cerebrale metastaser. Karcinomatøs meningitis er ikke tilladt uanset klinisk stabilitet.

Berettigelseskriterier for del #3 (Screening og behandlingsfase: Komplet udvidelse af PD1+TIL'er. Behandling af patienter med PD1+ TILs infusion):

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle de foregående og følgende kriterier gælder. For at blive inkluderet i dette afsnit skal følgende kriterier være gældende:

1. PD1+ TILs udvælgelse i del #1 og vellykket delvis udvidelse af tumorprøve i del #2
2. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere induktionskemoterapiregimer til NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn).
3. Patienter skal have modtaget en acceptabel standard kemoterapi indeholdende taxan til behandling af metastaserende brystkræft før studieindskrivning. Berettigede patienter forventes at have gennemført 6 cyklusser med taxan-kemoterapi. Patienter er kvalificerede, hvis der ikke er tegn på sygdomsprogression ved lokal vurdering (dvs. CR, PR eller SD) observeres. Mindst 4 behandlingscyklusser er acceptable for patienter, der oplever signifikant toksicitet forbundet med behandling, så længe de er uden tegn på sygdomsprogression (dvs. CR, PR eller SD). Det maksimale antal cyklusser er 12. Patienter kan inkluderes i del #3 enten umiddelbart efter afslutning af deres induktionsterapi eller efter et mellemrum på ≤12 uger mellem deres sidste infusion/dosis af kemoterapi og påbegyndelse af NMA-LD.

4. Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 28 dage før indskrivning, defineret som følger:

   • Hæmatologisk
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (uden behov for hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte)
   • Renal
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance behøver ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard).
   • Hepatisk
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgsperson med levermetastaser.
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgsperson med levermetastaser.
   • Koagulering
   • International normaliseringsratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret PTT (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

20. Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

21. For patienter ≥ 60 år eller patienter, som har en historie med iskæmisk hjertesygdom, brystsmerter eller klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, skal der udføres en hjertestresstest, der viser normal LVEF, NYHA funktionel klassificering < klasse 1 og hvis der er nogen væg. bevægelsesabnormiteter, skal de være reversible 22. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved baseline som bestemt af enten ECHO eller MUGA 23. Patienter skal være kommet sig over tidligere toksiciteter (dvs. ≥ grad 1) fra tidligere behandlinger. Grad 2 for neuropati er tilladt.

24. Patienter må ikke i øjeblikket modtage behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse. Ingen andre undersøgelsesprocedurer (af nogen art) er tilladt under deltagelse i denne undersøgelse. Vedligeholdelsesbehandling med atezolizumab eller bevacizumab er tilladt.

25. Systemisk steroidbehandling er ikke tilladt (patienter, som kræver substitutionsbehandling for binyrebarkinsufficiens, kan tilmeldes, hvis steroidbehandlingsdosis ikke overstiger 10 mg prednison eller tilsvarende).

26. Patienter med tegn på klinisk signifikant immunsuppression vil IKKE være berettiget, såsom følgende:

1. diagnosticering af immundefekt
2. samtidig opportunistisk infektion

27. Patienter med tegn på (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis, vil IKKE være berettigede.