Traitement du cancer du sein triple négatif avancé ou métastatique avec thérapie adoptive de TILS PD1+ (TILS001)

Critères d'éligibilité pour la partie 1 (Pré-sélection moléculaire : Détermination de PD1 par analyse d'ARNm à partir d'un échantillon de tumeur archivée FFPE) :

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Âge ≥ 18 ans. L'inscription des patients > 70 ans est autorisée après consultation et approbation du moniteur médical de l'étude.
2. Espérance de vie estimée à ≥6 mois.
3. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein non résécable ou métastatique.
4. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein avancé triple négatif (sur la base de la biopsie la plus récemment analysée du site localement récurrent ou métastatique, laboratoire local) répondant aux critères suivants : test d'hibridation in situ HER2 négatif ou statut immunohistochimique (IHC) de 0 ou 1+, et expressions ER et PgR <10 % telles que déterminées localement par test IHC conformément aux directives ASCO/CAP les plus récentes.
5. Cancer du sein métastatique triple négatif, candidat au régime de confinement à base de taxanes de première intention. Les traitements biologiques (tels que : l'atezolizumab et le bevazicumab) sont autorisés selon les critères standard. Les taxanes (néo)adjuvants antérieurs sont autorisés (s'ils sont complétés ≥12 mois avant la récidive).
6. Pour les patients inclus dans la phase de sécurité de rodage, plusieurs lignes de chimiothérapie sont autorisées.

7. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, avec les exceptions suivantes :

   un. cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de l'inscription b. carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité sans signe de maladie au moment de l'inscription c. sein correctement traité d. néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate au moment de l'inscription e. carcinome superficiel ou in situ de la vessie traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de l'inscription.

8. Sujet susceptible d'être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
9. Absence d'antécédents psychiatriques ou physiologiques, de toxicomanie, de condition sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
10. Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront PAS éligibles.
12. Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits ou composants à administrer pendant le dosage ne sera PAS éligible.
13. NE PAS avoir un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent/tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est le personnel du site d'investigation ou du sponsor directement impliqué dans cet essai, à moins que l'approbation du comité d'examen institutionnel (IRB)/du comité d'éthique indépendant (IEC) éventuel (par le président ou la personne désignée) est donnée permettant une exception à ce critère pour un sujet spécifique
14. Les patients ne doivent PAS avoir subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
15. Les patients ayant des antécédents ou des signes d'auto-immunité symptomatique ne seront PAS éligibles : glomérulonéphrite, vascularite ou autre maladie auto-immune symptomatique, ou maladie ou syndrome auto-immune actif ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs) sauf vitiligo ou asthme/atopie infantile résolu. La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
16. Absence d'antécédents de bacille tuberculeux actif.
17. Absence d'antécédent connu de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis.
18. Absence d'antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis.

19. Être en mesure de fournir une biopsie tumorale nouvellement obtenue (de préférence) ou un tissu tumoral d'archives d'un bloc tumoral FFPE. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable et doit être évalué de manière centralisée pour l'analyse de l'expression génique avant l'inscription dans la partie 2. Les patients dont le tissu tumoral n'est PAS évaluable pour le test central d'expression PD1 ne sont pas éligibles.

    • Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille centrale pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies excisionnelles, incisionnelles, à l'emporte-pièce ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses ou les biopsies de métastases osseuses.
    • L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'un épanchement pleural ou des échantillons de lavage ne sont pas acceptables.

Critères d'éligibilité pour la partie 2 (phase de présélection : sélection, isolement et expansion partielle des TIL PD1+ à partir d'un échantillon de tumeur fraîche) :

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères précédents et suivants s'appliquent :

1. Les patients seront éligibles pour la partie 2 s'ils ont une expression d'ARNm de PD-1 supérieure au 50e centile (comme décrit dans L Paré et al ; Annals of Oncol, 2018 Oct 1 ;29(10):2121-2128) dans la FFPE échantillon de tumeur analysé dans la partie 1.
2. Au moins 1 lésion cible résécable pour générer un TIL d'au moins 1,0 cm de diamètre après la résection ; ablation chirurgicale avec une morbidité minimale (définie comme toute intervention pour laquelle l'hospitalisation prévue est ≤ 3 jours). L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'un épanchement pleural, les biopsies de ganglions lymphatiques ne sont pas acceptables, les biopsies de métastases osseuses et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables.
3. Les patients doivent être candidats OU recevoir un traitement de première ligne
4. Les patients ne doivent PAS présenter de métastases cérébrales cliniquement actives. La méningite carcinomateuse n'est pas autorisée quelle que soit la stabilité clinique.

Critères d'éligibilité pour la partie 3 (phase de dépistage et de traitement : expansion complète des PD1+TIL. Traitement des patients avec perfusion de TIL PD1+) :

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères précédents et suivants s'appliquent. Pour être inclus dans cette section, les critères suivants doivent s'appliquer :

1. Sélection des TIL PD1+ dans la partie 1 et expansion partielle réussie de l'échantillon de tumeur dans la partie 2
2. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un schéma de chimiothérapie d'induction antérieur au NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
3. Les patientes doivent avoir reçu une chimiothérapie standard acceptable contenant du taxane pour le traitement du cancer du sein métastatique avant l'inscription à l'étude. Les patients éligibles doivent avoir terminé 6 cycles de chimiothérapie au taxane. Les patients sont éligibles s'il n'y a pas de preuve de progression de la maladie par une évaluation locale (c'est-à-dire CR, PR ou SD) est observé. Un minimum de 4 cycles de traitement est acceptable pour les patients présentant une toxicité significative associée au traitement tant qu'ils ne présentent aucun signe de progression de la maladie (c.-à-d. CR, PR ou SD). Le nombre maximum de cycles est de 12. Les patients peuvent être inclus dans la partie 3 soit immédiatement après la fin de leur traitement d'induction, soit après un intervalle de ≤ 12 semaines entre leur dernière perfusion/dose de chimiothérapie et le début de la NMA-LD.

4. Fonction organique adéquate déterminée dans les 28 jours précédant l'inscription, définie comme suit :

   • Hématologique
   • NAN ≥ 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans besoin de facteur de croissance hématopoïétique ou de soutien transfusionnel)
   • Rénal
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), OU clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN. (Remarque : la clairance de la créatinine n'a pas besoin d'être déterminée si la créatinine sérique de base se situe dans les limites normales. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle).
   • Hépatique
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour un sujet avec un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour le sujet présentant des métastases hépatiques.
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour le sujet présentant des métastases hépatiques.
   • Coagulation
   • Rapport international de normalisation (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT et le temps de thromboplastine partielle (PTT)/PTT activé (aPTT) se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

20. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test de grossesse urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

21. Pour les patients ≥ 60 ans ou les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique, de douleurs thoraciques ou d'arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, un test d'effort cardiaque doit être effectué montrant une FEVG normale, une classification fonctionnelle NYHA < classe 1 et si une paroi anomalies du mouvement, elles doivent être réversibles 22. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, tel que déterminé par ECHO ou MUGA 23. Les patients doivent avoir récupéré de toxicités antérieures (c.-à-d. ≥ grade 1) de traitements antérieurs. Le grade 2 pour la neuropathie est autorisé.

24. Les patients ne doivent pas recevoir actuellement de traitement avec un autre dispositif expérimental ou étude de médicament. Aucune autre procédure d'investigation (de quelque nature que ce soit) n'est autorisée lors de la participation à cette étude. Le traitement d'entretien par l'atezolizumab ou le bevacizumab est autorisé.

25. La corticothérapie systémique n'est pas autorisée (les patients qui ont besoin d'une thérapie de remplacement pour une insuffisance surrénalienne peuvent être inscrits si la dose de traitement aux stéroïdes ne dépasse pas 10 mg de prednisone ou l'équivalent).

26. Les patients présentant des signes d'immunosuppression cliniquement significative ne seront PAS éligibles, tels que les suivants :

1. diagnostic d'immunodéficience
2. infection opportuniste concomitante

27. Les patients présentant des signes de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle ne seront PAS éligibles.