Tratamiento del cáncer de mama triple negativo avanzado o metastásico con terapia adoptiva de PD1+ TILS (TILS001)

Criterios de elegibilidad para la Parte n.º 1 (preselección molecular: determinación de PD1 mediante análisis de ARNm de una muestra de tumor FFPE de archivo):

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Edad ≥ 18 años. Se permite la inscripción de pacientes > 70 años previa consulta y aprobación del monitor médico del estudio.
2. Esperanza de vida estimada de ≥6 meses.
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama irresecable o metastásico.
4. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama avanzado triple negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente del sitio localmente recurrente o metastásico, laboratorio local) que cumple con los siguientes criterios: prueba de hibridación in situ HER2 negativa o un estado inmunohistoquímico (IHC) de 0 o 1+, y expresiones de ER y PgR <10% según lo determinado localmente por ensayo IHC según las pautas más recientes de ASCO/CAP.
5. Cáncer de mama metastásico triple negativo, candidato a régimen de contención basado en taxanos de primera línea. Los tratamientos biológicos (como: atezolizumab y bevazicumab) están permitidos según los criterios estándar. Se permiten taxanos (neo)adyuvantes previos (si se completaron ≥12 meses antes de la recurrencia).
6. Para los pacientes incluidos en la fase de seguridad de preinclusión, se permiten múltiples líneas de quimioterapia.

7. Los pacientes no deben tener antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, con las siguientes excepciones:

   a. cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción b. carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción c. mama adecuadamente tratada d. neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata en el momento de la inscripción e. Carcinoma de vejiga superficial o in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción.

8. Es probable que el sujeto esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
9. Ausencia de antecedentes psiquiátricos o fisiológicos, abuso de sustancias, condiciones sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
10. Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
11. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia NO serán elegibles.
12. El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación NO será elegible.
13. NO tener un miembro de la familia inmediata (p. ej., cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que sea personal del sitio de investigación o del patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que la posible aprobación de la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética independiente (IEC) (por el presidente o la persona designada) que permite la excepción a este criterio para un tema específico
14. Los pacientes NO deben haber sido sometidos previamente a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
15. Los pacientes con antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática NO serán elegibles: glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sintomática, o enfermedad o síndrome autoinmune activo que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
16. Ausencia de antecedentes de bacillus tuberculosis activo.
17. Ausencia de antecedentes conocidos de Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requiere prueba de VIH.
18. Ausencia de antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC). Nota: no se requieren pruebas para Hepatitis B y Hepatitis C.

19. Poder proporcionar una biopsia tumoral recién obtenida (preferido) o tejido tumoral de archivo de un bloque tumoral FFPE. El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable y debe evaluarse de forma centralizada para el análisis de la expresión génica antes de la inscripción en la Parte n.° 2. Los pacientes cuyo tejido tumoral NO es evaluable para la prueba central de expresión de PD1 no son elegibles.

    • Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas o biopsias de metástasis óseas.
    • No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento de células del derrame pleural o las muestras de lavado.

Criterios de elegibilidad para la Parte n.º 2 (Fase previa a la selección: Selección, aislamiento y expansión parcial de TIL PD1+ a partir de una muestra de tumor fresca):

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios anteriores y los siguientes:

1. Los pacientes serán elegibles para la Parte n.º 2 si tienen una expresión de ARNm de PD-1 por encima del percentil 50 (como se describe en L Paré et al; Annals of Oncol, 2018 Oct 1;29(10):2121-2128) en la FFPE muestra tumoral analizada en la Parte 1.
2. Al menos 1 lesión diana resecable para generar TIL de un mínimo de 1,0 cm de diámetro posterior a la resección; extirpación quirúrgica con morbilidad mínima (definida como cualquier procedimiento para el cual la hospitalización esperada es ≤3 días). No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular de derrame pleural, las biopsias de ganglios linfáticos, las biopsias de metástasis óseas y las muestras de lavado.
3. Los pacientes deben ser candidatos O recibir una primera línea de tratamiento
4. Los pacientes NO deben tener metástasis cerebrales clínicamente activas. La meningitis carcinomatosa no está permitida independientemente de la estabilidad clínica.

Criterios de elegibilidad para la Parte #3 (Fase de detección y tratamiento: Expansión completa de PD1+TILs. Tratamiento de pacientes con infusión de TILs PD1+):

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios anteriores y siguientes. Para ser incluidos en este apartado, se deberán cumplir los siguientes criterios:

1. Selección de TIL PD1+ en la Parte n.° 1 y expansión parcial exitosa de la muestra tumoral en la Parte n.° 2
2. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del régimen de quimioterapia de inducción anterior a NCI CTCAE versión 5.0 Grado ≤1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
3. Los pacientes deben haber recibido una quimioterapia estándar aceptable que contenga taxanos para el tratamiento del cáncer de mama metastásico antes de la inscripción en el estudio. Se espera que los pacientes elegibles hayan completado 6 ciclos de quimioterapia con taxanos. Los pacientes son elegibles si no hay evidencia de progresión de la enfermedad por evaluación local (es decir, CR, PR o SD). Un mínimo de 4 ciclos de tratamiento son aceptables para los pacientes que experimenten una toxicidad significativa asociada con el tratamiento, siempre que no tengan evidencia de progresión de la enfermedad (es decir, CR, PR o SD). El número máximo de ciclos es 12. Los pacientes pueden incluirse en la Parte n.º 3 inmediatamente después de completar su terapia de inducción o después de un intervalo de ≤12 semanas entre su última infusión/dosis de quimioterapia y el inicio de NMA-LD.

4. Función adecuada del órgano determinada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, definida de la siguiente manera:

   • Hematológico
   • RAN ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético ni soporte transfusional)
   • Renal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), O aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial está dentro de los límites normales. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).
   • Hepático
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
   • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
   • Coagulación
   • Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

20. La mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

21 Para pacientes ≥ 60 años o pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica, dolor torácico o arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, se debe realizar una prueba de esfuerzo cardíaco que muestre FEVI normal, clasificación funcional de la NYHA < clase 1 y si alguna pared anomalías del movimiento, deben ser reversibles 22. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % al inicio según lo determinado por ECHO o MUGA 23. Los pacientes deben haberse recuperado de toxicidades previas (es decir, ≥ grado 1) de terapias previas. Se permite el grado 2 de neuropatía.

24. Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento actualmente con otro dispositivo de investigación o estudio de drogas. No se permiten otros procedimientos de investigación (de ningún tipo) mientras se participa en este estudio. Se permite la terapia de mantenimiento con atezolizumab o bevacizumab.

25. No se permite la terapia con esteroides sistémicos (los pacientes que requieren terapia de reemplazo por insuficiencia suprarrenal pueden inscribirse si la dosis de tratamiento con esteroides no supera los 10 mg de prednisona o equivalente).

26. Los pacientes con evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa NO serán elegibles, como los siguientes:

1. diagnóstico de inmunodeficiencia
2. infección oportunista concurrente

27. Los pacientes con evidencia de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides o neumonitis actual NO serán elegibles.