Pitkälle edenneen tai metastasoineen kolminegatiivisen rintasyövän hoito PD1+ TILSin adoptiivisella hoidolla (TILS001)

Kelpoisuusehdot osassa 1 (Molekylaarinen esiseulonta: PD1:n määritys mRNA-analyysillä arkistoidusta FFPE-kasvainnäytteestä):

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Ikä ≥ 18 vuotta. Yli 70-vuotiaiden potilaiden rekisteröinti on sallittu tutkimuslääkärin kuulemisen ja hyväksynnän jälkeen.
2. Arvioitu elinajanodote ≥6 kuukautta.
3. Histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkauskelpoisesta tai metastaattisesta rintasyövästä.
4. Histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä kolmoisnegatiivisesta rintasyövästä (perustuu viimeksi analysoituun biopsiaan paikallisesti toistuvasta tai metastaattisesta paikasta, paikallisesta laboratoriosta), joka täyttää seuraavat kriteerit: HER2-negatiivinen in situ hybridisaatiotesti tai immunohistokemian (IHC) tila 0 tai 1+, ja ER- ja PgR-ilmentymät <10 % määritettynä paikallisesti IHC-määrityksellä uusimpien ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti.
5. Metastaattinen kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, joka on ehdokas ensilinjan taksaanipohjaiseen hoito-ohjelmaan. Biologiset hoidot (kuten atetsolitsumabi ja bevatsikumabi) ovat sallittuja standardikriteerien mukaisesti. Aiemmat (neo)adjuvanttitaksaanit ovat sallittuja (jos valmistuvat ≥ 12 kuukautta ennen uusiutumista).
6. Potilaille, jotka kuuluvat sisäänajoturvavaiheeseen, useat kemoterapialinjat ovat sallittuja.

7. Potilailla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana seuraavin poikkeuksin:

   a. riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, jolla ei ole merkkejä sairaudesta ilmoittautumishetkellä b. riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta ilmoittautumishetkellä c. riittävästi hoidettu rinta d. eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia ilman eturauhassyövän merkkejä ilmoittautumishetkellä e. riittävästi hoidettu pinnallinen tai in situ virtsarakon karsinooma ilman merkkejä sairaudesta ilmoittautumisajankohtana.

8. Tutkittava on todennäköisesti käytettävissä suorittamaan kaikki protokollan edellyttämät opintokäynnit tai -toimenpiteet ja/tai noudattamaan kaikkia vaadittuja tutkimusmenettelyjä kohteen ja tutkijan parhaan tietämyksen mukaan.
9. Psykiatrisen tai fysiologisen historian puuttuminen, päihteiden väärinkäyttö, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
10. Potilailla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
11. Raskaana olevat tai imettävät naiset EIVÄT ole tukikelpoisia.
12. Potilaalla tiedetään olevan herkkyys jollekin annostelun aikana annettaville valmisteille tai komponenteille EI voida hyväksyä.
13. EI OLE välitöntä perheenjäsentä (esim. puolisoa, vanhempaa/laillista huoltajaa, sisarusta tai lasta), joka on tutkimuspaikka tai sponsorihenkilöstö, joka on suoraan mukana tässä tutkimuksessa, ellei mahdollinen institutionaalinen arviointilautakunta (IRB) / riippumaton eettinen komitea (IEC) hyväksy (puheenjohtajan tai edustajan toimesta) on annettu, mikä sallii poikkeuksen tästä kriteeristä tietyn aiheen osalta
14. Potilaille EI saa olla aiemmin tehty allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa
15. Potilaat, joilla on anamneesi tai todisteita oireellisesta autoimmuunista, EIVÄT ole kelvollisia: glomerulonefriitti, vaskuliitti tai muu oireinen autoimmuunisairaus tai aktiivinen autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden käyttö, kortikosteroidit tai immunosuppressiiviset lääkkeet), paitsi vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
16. Aktiivisen bacillus tuberculosis -historian puuttuminen.
17. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnetun historian puuttuminen. Huomautus: HIV-testiä ei vaadita.
18. Hepatiitti B:n (määritelty B-hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnetun aktiivisen C-hepatiittivirusinfektion (määritelty HCV RNA:ksi havaitaan) puuttuminen. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestiä ei vaadita.

19. Mahdollisuus tarjota joko äskettäin hankittu kasvainbiopsia (suositus) tai arkistoitu kasvainkudos FFPE-kasvainlohkosta. Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvaimen sisällön perusteella, ja se on arvioitava keskitetysti geeniekspressioanalyysiä varten ennen rekisteröintiä osaan #2. Potilaat, joiden kasvainkudosta EI voida arvioida PD1-ekspression keskustestaukseen, eivät ole kelvollisia.

    • Hyväksyttäviä näytteitä ovat ydinneulabiopsiat syvälle kasvainkudokselle tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvon vaurioille tai biopsiat luumetastaaseista.
    • Hienon neulan aspiraatio, harjaus, solupelletit keuhkopussin effuusio- tai huuhtelunäytteistä eivät ole hyväksyttäviä.

Kelpoisuusvaatimukset osalle 2 (esiseulontavaihe: PD1+ TIL:ien valinta, eristäminen ja osittainen laajentaminen tuoreesta kasvainnäytteestä):

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki edelliset ja seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Potilaat ovat kelvollisia osaan 2, jos heillä on PD-1-mRNA:n ilmentyminen yli 50. persentiilin (kuten on kuvattu julkaisussa L Paré et al; Annals of Oncol, 2018, 1. lokakuuta; 29(10):2121-2128) FFPE:ssä osassa 1 analysoitu kasvainnäyte.
2. Vähintään yksi resekoitavissa oleva kohdeleesio vähintään 1,0 cm:n TIL:n tuottamiseksi resektion jälkeen; kirurginen poisto, jolla on minimaalinen sairastuvuus (määritelty mikä tahansa toimenpide, jonka yhteydessä odotettu sairaalahoito on ≤3 päivää). Hieno neulaaspiraatio, harjaus, solupelletti keuhkopussin effuusiosta, biopsiat imusolmukkeista eivät ole hyväksyttäviä, biopsiat luumetastaaseista ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä.
3. Potilaiden tulee olla ehdokkaita TAI saavat ensimmäisen hoitolinjan
4. Potilailla EI saa olla kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja. Karsinomatoottinen aivokalvontulehdus ei ole sallittu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

Kelpoisuuskriteerit osassa 3 (Seulonta- ja hoitovaihe: PD1+TIL:ien täydellinen laajentaminen. Potilaiden hoito PD1+ TILs-infuusiolla):

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki edelliset ja seuraavat kriteerit täyttyvät. Jotta voit sisällyttää tähän osioon, seuraavat kriteerit on täytettävä:

1. PD1+ TIL:ien valinta osassa #1 ja onnistunut kasvainnäytteen osittainen laajentaminen osassa #2
2. Kaikkien aikaisemman induktiokemoterapian akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen NCI CTCAE -version 5.0 luokkaan ≤1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).
3. Potilaiden on täytynyt saada hyväksyttävää, standardia, taksaania sisältävää kemoterapiaa metastaattisen rintasyövän hoitoon ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tukikelpoisten potilaiden odotetaan saaneen 6 taksaanikemoterapiasykliä. Potilaat ovat kelvollisia, jos paikallisen arvioinnin perusteella ei ole näyttöä taudin etenemisestä (esim. CR, PR tai SD) havaitaan. Vähintään 4 hoitosykliä hyväksytään potilaille, joilla on merkittävää hoitoon liittyvää toksisuutta, kunhan heillä ei ole merkkejä taudin etenemisestä (esim. CR, PR tai SD). Jaksojen enimmäismäärä on 12. Potilaat voidaan sisällyttää osaan 3 joko välittömästi induktiohoidon päätyttyä tai ≤12 viikon tauon jälkeen viimeisen infuusion/kemoterapiaannoksen ja NMA-LD:n aloittamisen välillä.

4. Riittävä elimen toiminta määritetty 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, määriteltynä seuraavasti:

   • Hematologinen
   • ANC ≥ 1,5 x 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (ilman hematopoieettisen kasvutekijän tai verensiirron tukea)
   • Munuaiset
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), TAI 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x ULN. (Huomautus: Kreatiniinipuhdistumaa ei tarvitse määrittää, jos seerumin kreatiniinin perusarvo on normaalirajoissa. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan).
   • Maksa
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöllä, jonka kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja.
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja.
   • Koagulaatio
   • Kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT)/aktivoitu PTT (aPTT) ovat terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti

20. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsan raskaustesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

21. ≥ 60-vuotiaille potilaille tai potilaille, joilla on ollut iskeeminen sydänsairaus, rintakipu tai kliinisesti merkittäviä eteis- ja/tai kammion rytmihäiriöitä, on suoritettava sydämen stressitestit, jotka osoittavat normaalin LVEF:n, NYHA:n toiminnallisen luokituksen < luokka 1 ja jos seinämiä on liikkeen poikkeavuuksia, niiden on oltava palautuvia 22. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % lähtötilanteessa joko ECHO:lla tai MUGAlla 23 määritettynä. Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemmista toksisista vaikutuksista (esim. ≥ luokka 1) aikaisemmista hoidoista. Neuropatian luokka 2 on sallittu.

24. Potilaat eivät saa parhaillaan saada hoitoa toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella. Mitään muita tutkimustoimenpiteitä (mikäänlaisia) ei sallita tähän tutkimukseen osallistumisen aikana. Ylläpitohoito atetsolitsumabilla tai bevasitsumabilla on sallittu.

25. Systeeminen steroidihoito ei ole sallittua (potilaat, jotka tarvitsevat korvaushoitoa lisämunuaisen vajaatoiminnan vuoksi, voidaan ottaa mukaan, jos steroidihoitoannos ei ylitä 10 mg prednisonia tai vastaavaa).

26. Potilaat, joilla on näyttöä kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta, EIVÄT ole kelvollisia, kuten seuraavat:

1. immuunipuutoksen diagnoosi
2. samanaikainen opportunistinen infektio

27. Potilaat, joilla on todisteita (ei-tarttuvasta) keuhkotulehduksesta, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus EIVÄT ole tukikelpoisia.