Лечение распространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы с помощью адоптивной терапии PD1+ TILS (TILS001)

Критерии приемлемости для части № 1 (молекулярный предварительный скрининг: определение PD1 с помощью анализа мРНК из архивного образца опухоли FFPE):

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. Возраст ≥ 18 лет. Включение пациентов старше 70 лет допускается после консультации и одобрения медицинского наблюдателя исследования.
2. Расчетная продолжительность жизни ≥6 месяцев.
3. Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельного или метастатического рака молочной железы.
4. Гистологически подтвержденный диагноз распространенного трижды негативного рака молочной железы (на основании последней проанализированной биопсии из местно-рецидивного или метастатического очага, местная лаборатория), соответствующий следующим критериям: HER2-отрицательный гибридный тест in situ или статус иммуногистохимии (IHC) 0 или 1+, а экспрессия ER и PgR <10%, как определено локально с помощью анализа IHC в соответствии с последними рекомендациями ASCO/CAP.
5. Метастатический трижды негативный рак молочной железы, являющийся кандидатом на содержащую таксаны схему первой линии. Биологические методы лечения (такие как атезолизумаб и бевазикумаб) разрешены в соответствии со стандартными критериями. Предыдущие (нео)адъювантные таксаны разрешены (если завершены за ≥12 месяцев до рецидива).
6. Для пациентов, включенных во вводную фазу безопасности, разрешено проведение нескольких линий химиотерапии.

7. Пациенты не должны иметь в анамнезе других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет, за следующими исключениями:

   а. адекватно пролеченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания на момент включения b. адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания на момент включения c. адекватно обработанная грудь d. интраэпителиальная неоплазия предстательной железы без признаков рака предстательной железы на момент включения e. адекватно пролеченная поверхностная или in-situ карцинома мочевого пузыря без признаков заболевания на момент включения.

8. Субъект, вероятно, будет доступен для завершения всех требуемых протоколом визитов или процедур исследования и/или для соблюдения всех необходимых процедур исследования, насколько это известно субъекту и исследователю.
9. Отсутствие психиатрического или физиологического анамнеза, злоупотребления психоактивными веществами, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
10. Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
11. Беременные или кормящие женщины НЕ допускаются.
12. Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время дозирования, НЕ будет соответствовать требованиям.
13. ОТСУТСТВИЕ наличия ближайшего родственника (например, супруга, родителя/законного опекуна, брата, сестры или ребенка), который является исследовательским центром или персоналом спонсора, непосредственно участвующим в этом испытании, если только не получено одобрение предполагаемого институционального наблюдательного совета (IRB)/независимого комитета по этике (IEC) (председателем или назначенным лицом) дается возможность исключения из этого критерия для конкретного предмета
14. Пациенты НЕ должны подвергаться предшествующей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
15. Пациенты с историей или признаками симптоматического аутоиммунного заболевания НЕ будут иметь право на участие: гломерулонефрит, васкулит или другое симптоматическое аутоиммунное заболевание, или активное аутоиммунное заболевание или синдром, который требовал системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероиды или иммунодепрессанты), за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
16. Отсутствие активной палочки туберкулеза в анамнезе.
17. Отсутствие известной истории вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется.
18. Отсутствие в анамнезе известного гепатита В (определяемого как реактивность поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяемого как обнаружение РНК ВГС). Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется.

19. Иметь возможность предоставить либо недавно полученную биопсию опухоли (предпочтительно), либо архивную опухолевую ткань опухолевого блока FFPE. Опухолевая ткань должна быть хорошего качества на основе общего и жизнеспособного содержимого опухоли и должна быть оценена централизованно для анализа экспрессии генов до включения в часть № 2. Пациенты, опухолевая ткань которых НЕ подлежит оценке для центрального тестирования экспрессии PD1, не подходят.

    • Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или щипцовую биопсию для кожных, подкожных или слизистых поражений или биопсии костных метастазов.
    • Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота или образцы лаважа неприемлемы.

Критерии приемлемости для Части № 2 (Фаза предварительного скрининга: отбор, выделение и частичное распространение TIL PD1+ из свежего образца опухоли):

Участники имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если выполняются все предыдущие и следующие критерии:

1. Пациенты будут иметь право на часть № 2, если у них экспрессия мРНК PD-1 выше 50-го процентиля (как описано в L Paré et al; Annals of Oncol, 2018 Oct 1; 29(10):2121-2128) в FFPE. образец опухоли проанализирован в Части 1.
2. По крайней мере, 1 резектабельное целевое поражение для создания TIL не менее 1,0 см в диаметре после резекции; хирургическое удаление с минимальными осложнениями (определяется как любая процедура, при которой ожидаемая госпитализация составляет ≤3 дня). Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота, биопсия из лимфатического узла недопустимы, биопсия из костных метастазов и образцы лаважа не приемлемы.
3. Пациенты должны быть кандидатами ИЛИ получающими первую линию лечения
4. У пациентов НЕ должно быть клинически активных метастазов в головной мозг. Карциноматозный менингит не допускается независимо от клинической стабильности.

Критерии приемлемости для части № 3 (Фаза скрининга и лечения: полное расширение PD1+TIL. Лечение пациентов с инфузией PD1+ TIL):

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если применимы все предыдущие и следующие критерии. Для включения в этот раздел должны применяться следующие критерии:

1. Отбор PD1+ TIL в части № 1 и успешное частичное расширение образца опухоли в части № 2
2. Разрешение всех острых токсических эффектов предыдущего режима индукционной химиотерапии до NCI CTCAE версии 5.0, степень ≤1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).
3. Пациенты должны были пройти приемлемую стандартную химиотерапию, содержащую таксан, для лечения метастатического рака молочной железы до включения в исследование. Ожидается, что подходящие пациенты завершили 6 циклов химиотерапии таксанами. Пациенты имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования заболевания при местной оценке (т. CR, PR или SD). Минимум 4 цикла лечения допустимо для пациентов, испытывающих значительную токсичность, связанную с лечением, при условии, что у них нет признаков прогрессирования заболевания (т. CR, PR или SD). Максимальное количество циклов — 12. Пациенты могут быть включены в Часть № 3 либо сразу после завершения их индукционной терапии, либо после промежутка ≤12 недель между их последней инфузией/дозой химиотерапии и началом NMA-LD.

4. Адекватная функция органов, определяемая в течение 28 дней до включения в исследование, определяется следующим образом:

   • Гематологический
   • АЧН ≥ 1,5 х 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (без необходимости введения гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки)
   • почечная
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN), ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN. (Примечание: нет необходимости определять клиренс креатинина, если исходный уровень креатинина в сыворотке находится в пределах нормы. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения).
   • печеночный
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН для субъекта с метастазами в печень.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН для субъекта с метастазами в печень.
   • Коагуляция
   • Международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

20. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если тест мочи на беременность положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.

21. Для пациентов ≥ 60 лет или пациентов с ишемической болезнью сердца, болью в груди или клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями в анамнезе должны быть проведены сердечные нагрузочные тесты, показывающие нормальную ФВ ЛЖ, функциональную классификацию NYHA < класса 1 и при наличии стенок аномалии движения, они должны быть обратимыми 22. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% на исходном уровне по данным ЭХО или MUGA 23. Пациенты должны оправиться от предшествующих токсических явлений (т. ≥ степень 1) от предыдущей терапии. Допускается 2-я степень невропатии.

24. Пациенты не должны в настоящее время получать лечение с помощью другого исследуемого устройства или лекарственного препарата. Во время участия в этом исследовании не допускаются никакие другие исследовательские процедуры (любого рода). Допускается поддерживающая терапия атезолизумабом или бевацизумабом.

25. Системная стероидная терапия не допускается (пациенты, которым требуется заместительная терапия по поводу надпочечниковой недостаточности, могут быть включены в исследование, если доза стероидной терапии не превышает 10 мг преднизолона или его эквивалента).

26. Пациенты с признаками клинически значимой иммуносупрессии НЕ будут соответствовать требованиям, например:

1. диагностика иммунодефицита
2. сопутствующая оппортунистическая инфекция

27. Пациенты с признаками (неинфекционного) пневмонита, которым требовались стероиды, или текущим пневмонитом НЕ будут допущены к участию.