Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs mit adoptiver Therapie von PD1+ TILS (TILS001)

Auswahlkriterien für Teil 1 (Molekulares Vorscreening: Bestimmung von PD1 durch mRNA-Analyse aus einer archivierten FFPE-Tumorprobe):

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Alter ≥ 18 Jahre. Die Aufnahme von Patienten über 70 Jahren ist nach Rücksprache und Zustimmung des medizinischen Monitors der Studie zulässig.
2. Geschätzte Lebenserwartung von ≥6 Monaten.
3. Histologisch bestätigte Diagnose von inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs.
4. Histologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie aus lokal rezidivierender oder metastasierter Stelle, lokales Labor), die die folgenden Kriterien erfüllt: HER2-negativer In-situ-Hybridationstest oder ein immunhistochemischer (IHC) Status von 0 oder 1+ und ER- und PgR-Expressionen < 10 %, wie lokal durch IHC-Assay gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien bestimmt.
5. Metastasierter, dreifach negativer Brustkrebs, der Kandidat für eine auf Taxanen basierende Containment-Therapie der ersten Wahl ist. Biologische Behandlungen (z. B. Atezolizumab und Bevazicumab) sind nach Standardkriterien zulässig. Frühere (neo-)adjuvante Taxane sind zulässig (falls ≥ 12 Monate vor dem Wiederauftreten abgeschlossen).
6. Für Patienten, die in die Run-in-Sicherheitsphase aufgenommen wurden, sind mehrere Chemotherapielinien zulässig.

7. Die Patienten dürfen in den letzten 3 Jahren keine anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte gehabt haben, mit den folgenden Ausnahmen:

   A. angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung b. adäquat behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung c. angemessen behandelte Brust d. prostatische intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs zum Zeitpunkt der Einschreibung e. adäquat behandeltes oberflächliches oder In-situ-Karzinom der Blase ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung.

8. Der Proband ist wahrscheinlich verfügbar, um alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und / oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfers einzuhalten.
9. Fehlen einer psychiatrischen oder physiologischen Vorgeschichte, eines Drogenmissbrauchs, eines soziologischen oder geografischen Zustands, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
10. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
11. Schwangere oder stillende Frauen sind NICHT teilnahmeberechtigt.
12. Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen, ist NICHT geeignet.
13. KEIN unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil/Erziehungsberechtigter, Geschwister oder Kind), das Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors ist und direkt an dieser Studie beteiligt ist, es sei denn, es liegt eine Genehmigung des prospektiven Institutional Review Board (IRB)/unabhängigen Ethikkomitees (IEC) vor (vom Vorsitzenden oder Beauftragten) erteilt wird, der eine Ausnahme von diesem Kriterium für ein bestimmtes Thema zulässt
14. Die Patienten dürfen sich KEINER vorherigen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben
15. Patienten mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung kommen NICHT in Frage: Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere symptomatische Autoimmunerkrankung oder aktive Autoimmunerkrankung oder -syndrom, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) außer Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
16. Fehlen einer aktiven Bacillus tuberculosis-Geschichte.
17. Fehlen einer bekannten Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). Hinweis: Es ist kein HIV-Test erforderlich.
18. Fehlen einer bekannten Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen). Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich.

19. Um entweder eine neu gewonnene Tumorbiopsie (bevorzugt) oder archiviertes Tumorgewebe eines FFPE-Tumorblocks bereitstellen zu können. Das Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein und muss vor der Aufnahme in Teil Nr. 2 zentral für die Genexpressionsanalyse bewertet werden. Patienten, deren Tumorgewebe NICHT für einen zentralen PD1-Expressionstest auswertbar ist, sind nicht teilnahmeberechtigt.

    • Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen oder Biopsien von Knochenmetastasen.
    • Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen oder Lavage-Proben sind nicht akzeptabel.

Eignungskriterien für Teil Nr. 2 (Vorscreening-Phase: Auswahl, Isolierung und partielle Expansion von PD1+ TILs aus einer frischen Tumorprobe):

Die Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle vorherigen und die folgenden Kriterien zutreffen:

1. Patienten kommen für Teil Nr. 2 in Frage, wenn sie eine PD-1-mRNA-Expression über dem 50. Perzentil (wie in L. Paré et al.; Annals of Oncol, 2018 Oct 1;29(10):2121-2128) im FFPE aufweisen Tumorprobe analysiert in Teil 1.
2. Mindestens 1 resezierbare Zielläsion zur Erzeugung einer TIL mit einem Durchmesser von mindestens 1,0 cm nach der Resektion; chirurgische Entfernung mit minimaler Morbidität (definiert als jeder Eingriff, bei dem der erwartete Krankenhausaufenthalt ≤ 3 Tage beträgt). Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss, Biopsien aus Lymphknoten sind nicht akzeptabel, Biopsien aus Knochenmetastasen und Lavage-Proben sind nicht akzeptabel.
3. Die Patienten sollten Kandidaten sein ODER eine Erstbehandlung erhalten
4. Die Patienten dürfen KEINE klinisch aktiven zerebralen Metastasen haben. Karzinomatöse Meningitis ist unabhängig von der klinischen Stabilität nicht erlaubt.

Zulassungskriterien für Teil Nr. 3 (Screening- und Behandlungsphase: Vollständige Erweiterung von PD1 + TILs. Behandlung von Patienten mit PD1+-TILs-Infusion):

Die Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle vorherigen und die folgenden Kriterien zutreffen. Um in diesen Abschnitt aufgenommen zu werden, müssen die folgenden Kriterien zutreffen:

1. Auswahl von PD1+ TILs in Teil Nr. 1 und erfolgreiche teilweise Erweiterung der Tumorprobe in Teil Nr. 2
2. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Induktionschemotherapie auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
3. Die Patienten müssen vor der Aufnahme in die Studie eine akzeptable Taxan-Standard-Chemotherapie zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs erhalten haben. Von geeigneten Patienten wird erwartet, dass sie 6 Zyklen einer Taxan-Chemotherapie abgeschlossen haben. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn kein Nachweis einer Krankheitsprogression durch lokale Beurteilung (d. h. CR, PR oder SD) beobachtet wird. Mindestens 4 Behandlungszyklen sind akzeptabel für Patienten, bei denen eine signifikante Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung auftritt, solange sie keine Anzeichen einer Krankheitsprogression haben (d. h. CR, PR oder SD). Die maximale Anzahl an Zyklen beträgt 12. Die Patienten können entweder unmittelbar nach Abschluss ihrer Induktionstherapie oder nach einer Lücke von ≤ 12 Wochen zwischen ihrer letzten Infusion/Dosis der Chemotherapie und dem Beginn der NMA-LD in Teil Nr. 3 aufgenommen werden.

4. Angemessene Organfunktion bestimmt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, definiert wie folgt:

   • Hämatologisch
   • ANC ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (ohne Bedarf an hämatopoetischem Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung)
   • Nieren
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).
   • Leber
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
   • Gerinnung
   • Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte PTT (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

20. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

21. Bei Patienten ≥ 60 Jahre oder Patienten mit einer Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit, Brustschmerzen oder klinisch signifikanten atrialen und/oder ventrikulären Arrhythmien muss ein Herzbelastungstest durchgeführt werden, der eine normale LVEF, NYHA-Funktionsklassifizierung < Klasse 1 und, falls vorhanden, zeigt Bewegungsanomalien, sie müssen reversibel sein 22. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt entweder durch ECHO oder MUGA 23. Die Patienten müssen sich von früheren Toxizitäten erholt haben (d. h. ≥ Grad 1) aus früheren Therapien. Grad 2 für Neuropathie ist erlaubt.

24. Die Patienten dürfen derzeit nicht mit einem anderen Prüfgerät oder einer Arzneimittelstudie behandelt werden. Während der Teilnahme an dieser Studie sind keine anderen Untersuchungsverfahren (jeglicher Art) zulässig. Eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab oder Bevacizumab ist erlaubt.

25. Eine systemische Steroidtherapie ist nicht zulässig (Patienten, die eine Ersatztherapie wegen Nebenniereninsuffizienz benötigen, können aufgenommen werden, wenn die Steroidbehandlungsdosis 10 mg Prednison oder Äquivalent nicht überschreitet).

26. Patienten mit Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression kommen NICHT in Frage, wie z. B. die folgenden:

1. Diagnose Immunschwäche
2. gleichzeitige opportunistische Infektion

27. Patienten mit Nachweis einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis kommen NICHT in Frage.