Behandling av avansert eller metastatisk trippel-negativ brystkreft med adoptiv terapi av PD1+ TILS (TILS001)

Kvalifikasjonskriterier for del #1 (Molekylær forhåndsscreening: Bestemmelse av PD1 ved mRNA-analyse fra en arkivert FFPE-svulstprøve):

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Alder ≥ 18 år. Registrering av pasienter > 70 år er tillatt etter konsultasjon og godkjenning av studiemedisinsk monitor.
2. Estimert forventet levealder på ≥6 måneder.
3. Histologisk bekreftet diagnose av uopererbar eller metastatisk brystkreft.
4. Histologisk bekreftet diagnose av avansert trippel-negativ brystkreft (basert på den sist analyserte biopsien fra lokalt tilbakevendende eller metastatisk sted, lokalt laboratorium) som oppfyller følgende kriterier: HER2-negativ in situ hibridasjonstest eller en immunhistokjemi (IHC) status på 0 eller 1+, og ER- og PgR-uttrykk <10 % som bestemt lokalt ved IHC-analyse i henhold til de nyeste ASCO/CAP-retningslinjene.
5. Metastatisk trippel-negativ brystkreft, er kandidat til førstelinjes taxan-baserte regime. Biologiske behandlinger (som: atezolizumab og bevazicumab) er tillatt i henhold til standardkriterier. Tidligere (neo)adjuvante taxaner er tillatt (hvis fullført ≥12 måneder før residiv).
6. For pasienter som er inkludert i innkjøringssikkerhetsfasen, er flere linjer med kjemoterapi tillatt.

7. Pasienter må ikke ha tidligere hatt annen malignitet i løpet av de siste 3 årene med følgende unntak:

   en. adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft uten tegn på sykdom på tidspunktet for registrering b. adekvat behandlet cervical carcinom in situ uten tegn på sykdom på tidspunktet for registrering c. adekvat behandlet bryst d. prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft på tidspunktet for registrering e. tilstrekkelig behandlet overfladisk eller in-situ karsinom i blæren uten tegn på sykdom på tidspunktet for registrering.

8. Emnet vil sannsynligvis være tilgjengelig for å fullføre alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, og/eller for å overholde alle nødvendige studieprosedyrer etter det beste faget og etterforskeren kjenner til.
9. Fravær av psykiatrisk eller fysiologisk historie, rusmisbruk, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
10. Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
11. Gravide eller ammende kvinner vil IKKE være kvalifisert.
12. Personen som har kjent følsomhet overfor noen av produktene eller komponentene som skal administreres under dosering vil IKKE være kvalifisert.
13. IKKE å ha et nært familiemedlem (f.eks. ektefelle, forelder/verge, søsken eller barn) som er undersøkelsessted eller sponsorpersonell direkte involvert i denne rettssaken, med mindre en potensiell institusjonell vurderingskomité (IRB)/uavhengig etisk komité (IEC) godkjenner (av leder eller utpekt) gis for å tillate unntak fra dette kriteriet for et spesifikt emne
14. Pasienter må IKKE ha gjennomgått allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon tidligere
15. Pasienter med en historie eller tegn på symptomatisk autoimmun vil IKKE være kvalifisert: glomerulonefritt, vaskulitt eller annen symptomatisk autoimmun sykdom, eller aktiv autoimmun sykdom eller syndrom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) unntatt vitiligo eller løst astma/atopi hos barn. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
16. Fravær av aktiv bacillus tuberkulosehistorie.
17. Fravær av en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig.
18. Fravær av en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA er påvist). Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig.

19. Å kunne gi enten en nylig oppnådd tumorbiopsi (foretrukket) eller arkivert tumorvev av en FFPE-tumorblokk. Svulstvevet bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold og må evalueres sentralt for genekspresjonsanalyse før innrullering i del #2. Pasienter hvis tumorvev IKKE er evaluerbart for PD1-ekspresjonssentral testing, er ikke kvalifisert.

    • Akseptable prøver inkluderer kjernenålsbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller slimhinnelesjoner eller biopsier fra benmetastaser.
    • Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon eller skylleprøver er ikke akseptable.

Kvalifikasjonskriterier for del #2 (Pre-Screening Phase: Seleksjon, isolering og delvis utvidelse av PD1+ TIL-er fra en fersk tumorprøve):

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle de foregående og følgende kriteriene gjelder:

1. Pasienter vil være kvalifisert for del #2 hvis de har et PD-1-mRNA-uttrykk over 50. persentilen (som beskrevet i L Paré et al; Annals of Oncol, 1. oktober 2018;29(10):2121-2128) i FFPE tumorprøve analysert i del 1.
2. Minst 1 resektabel mållesjon for å generere TIL på minimum 1,0 cm i diameter etter reseksjon; kirurgisk fjerning med minimal sykelighet (definert som enhver prosedyre der forventet sykehusinnleggelse er ≤3 dager). Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, biopsier fra lymfeknute er ikke akseptable, biopsier fra benmetastaser og skylleprøver er ikke akseptable.
3. Pasienter bør være kandidat ELLER som mottar en første behandlingslinje
4. Pasienter må IKKE ha klinisk aktive cerebrale metastaser. Karsinomatøs meningitt er ikke tillatt uavhengig av klinisk stabilitet.

Kvalifikasjonskriterier for del #3 (Screening og behandlingsfase: Fullstendig utvidelse av PD1+TILs. Behandling av pasienter med PD1+ TILs infusjon):

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle de foregående og følgende kriterier gjelder. For å bli inkludert i denne delen, må følgende kriterier gjelde:

1. PD1+ TILs utvalg i del #1 og vellykket delvis utvidelse av tumorprøve i del #2
2. Løsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere induksjonskjemoterapiregime til NCI CTCAE versjon 5.0 Grad ≤1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn).
3. Pasienter må ha mottatt en akseptabel standard kjemoterapi som inneholder taxan for behandling av metastatisk brystkreft før studieregistrering. Kvalifiserte pasienter forventes å ha fullført 6 sykluser med taxan-kjemoterapi. Pasienter er kvalifisert dersom ingen tegn på sykdomsprogresjon ved lokal vurdering (dvs. CR, PR eller SD) observeres. Minimum 4 behandlingssykluser er akseptable for pasienter som opplever betydelig toksisitet assosiert med behandling så lenge de er uten tegn på sykdomsprogresjon (dvs. CR, PR eller SD). Maksimalt antall sykluser er 12. Pasienter kan inkluderes i del #3 enten umiddelbart etter fullført induksjonsterapi eller etter et gap på ≤12 uker mellom siste infusjon/dose av kjemoterapi og initiering av NMA-LD.

4. Tilstrekkelig organfunksjon bestemt innen 28 dager før innmelding, definert som følger:

   • Hematologisk
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (uten behov for hematopoetisk vekstfaktor eller transfusjonsstøtte)
   • Nyre
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ELLER 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Merk: Kreatininclearance trenger ikke bestemmes hvis baseline serumkreatinin er innenfor normale grenser. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard).
   • Hepatisk
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for en person med totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for pasient med levermetastaser.
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for pasient med levermetastaser.
   • Koagulasjon
   • Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT og partiell tromboplastintid (PTT)/aktivert PTT (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

20. Fertil kvinne må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før innmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

21. For pasienter ≥ 60 år eller pasienter som har en historie med iskemisk hjertesykdom, brystsmerter eller klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, må det utføres en hjertestresstest som viser normal LVEF, NYHA funksjonsklassifisering < klasse 1 og eventuelt vegger. bevegelsesavvik, må de være reversible 22. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved baseline som bestemt av enten ECHO eller MUGA 23. Pasienter må ha kommet seg etter tidligere toksisiteter (dvs. ≥ grad 1) fra tidligere behandlinger. Grad 2 for nevropati er tillatt.

24. Pasienter må for øyeblikket ikke motta behandling med et annet undersøkelsesapparat eller medikamentstudie. Ingen andre undersøkelsesprosedyrer (av noe slag) er tillatt mens du deltar i denne studien. Vedlikeholdsbehandling med atezolizumab eller bevacizumab er tillatt.

25. Systemisk steroidbehandling er ikke tillatt (pasienter som trenger erstatningsbehandling for binyrebarksvikt kan bli innrullert dersom steroidbehandlingsdosen ikke overstiger 10 mg prednison eller tilsvarende).

26. Pasienter med bevis for klinisk signifikant immunsuppresjon vil IKKE være kvalifisert som følgende:

1. diagnose av immunsvikt
2. samtidig opportunistisk infeksjon

27. Pasienter med tegn på (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt vil IKKE være kvalifisert.