Tratamento de Câncer de Mama Triplo-negativo Avançado ou Metastático com Terapia Adotiva de TILS PD1+ (TILS001)

Critérios de elegibilidade para a Parte #1 (Pré-seleção Molecular: Determinação de PD1 por análise de mRNA de uma amostra de tumor FFPE de arquivo):

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Idade ≥ 18 anos. A inscrição de pacientes > 70 anos de idade é permitida após consulta e aprovação do monitor médico do estudo.
2. Expectativa de vida estimada de ≥6 meses.
3. Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama irressecável ou metastático.
4. Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama triplo negativo avançado (com base na biópsia analisada mais recentemente de local recorrente ou local metastático, laboratório local) que atende aos seguintes critérios: teste de hibridação in situ HER2 negativo ou status de imuno-histoquímica (IHC) de 0 ou 1+, e expressões de ER e PgR <10% conforme determinado localmente pelo ensaio IHC de acordo com as diretrizes ASCO/CAP mais recentes.
5. Câncer de mama metastático triplo negativo, sendo candidato a regime de primeira linha baseado em taxano. Tratamentos biológicos (como: atezolizumabe e bevazicumabe) são permitidos de acordo com os critérios padrão. Taxanos (neo)adjuvantes anteriores são permitidos (se concluídos ≥12 meses antes da recorrência).
6. Para pacientes incluídos na fase de segurança run-in, múltiplas linhas de quimioterapia são permitidas.

7. Os pacientes não devem ter história de outra malignidade nos últimos 3 anos, com as seguintes exceções:

   a. câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência da doença no momento da inscrição b. carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da inscrição c. mama adequadamente tratada d. neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata no momento da inscrição e. carcinoma superficial ou in situ adequadamente tratado da bexiga sem evidência de doença no momento da inclusão.

8. Sujeito provavelmente disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
9. Ausência de história psiquiátrica ou fisiológica, abuso de substâncias, condição sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
10. Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Mulheres grávidas ou amamentando NÃO serão elegíveis.
12. O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem NÃO será elegível.
13. NÃO ter um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que seja da equipe do centro de investigação ou do patrocinador diretamente envolvido neste estudo, a menos que seja aprovado pelo comitê de revisão institucional (IRB)/comitê de ética independente (IEC) (pelo presidente ou designado) é dado permitindo exceção a este critério para um assunto específico
14. Os pacientes NÃO devem ter sido submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas anteriores
15. Pacientes com histórico ou evidência de autoimune sintomática NÃO serão elegíveis: glomerulonefrite, vasculite ou outra doença autoimune sintomática, ou doença autoimune ativa ou síndrome que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
16. Ausência de histórico de bacilo da tuberculose ativo.
17. Ausência de história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Nota: Nenhum teste de HIV é necessário.
18. Ausência de história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA detectado). Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário.

19. Ser capaz de fornecer uma biópsia de tumor recém-obtida (preferencial) ou tecido tumoral de arquivo de um bloco tumoral FFPE. O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável e deve ser avaliado centralmente para análise de expressão gênica antes da inscrição na Parte #2. Os pacientes cujo tecido tumoral NÃO é avaliável para o teste central de expressão PD1 não são elegíveis.

    • Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas ou biópsias de metástases ósseas.
    • Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural ou amostras de lavagem não são aceitáveis.

Critérios de elegibilidade para a Parte #2 (Fase de Pré-Triagem: Seleção, isolamento e expansão parcial de PD1+ TILs de uma amostra de tumor fresco):

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os critérios anteriores e os seguintes se aplicarem:

1. Os pacientes serão elegíveis para a Parte 2 se tiverem uma expressão de mRNA de PD-1 acima do percentil 50 (conforme descrito em L Paré et al; Annals of Oncol, 1 de outubro de 2018;29(10):2121-2128) no FFPE amostra de tumor analisada na Parte 1.
2. Pelo menos 1 lesão-alvo ressecável para gerar TIL de no mínimo 1,0 cm de diâmetro pós-ressecção; remoção cirúrgica com morbidade mínima (definida como qualquer procedimento para o qual a hospitalização esperada é ≤3 dias). Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural, biópsias de linfonodos não são aceitáveis, biópsias de metástases ósseas e amostras de lavagem não são aceitáveis.
3. Os pacientes devem ser candidatos OU receber uma primeira linha de tratamento
4. Os pacientes NÃO devem ter metástases cerebrais clinicamente ativas. A meningite cancerosa não é permitida independentemente da estabilidade clínica.

Critérios de elegibilidade para a Parte nº 3 (Fase de triagem e tratamento: Expansão completa de PD1+TILs. Tratamento de pacientes com infusão de TILs PD1+):

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os critérios anteriores e os seguintes se aplicarem. Para ser incluído nesta seção, os seguintes critérios devem ser aplicados:

1. Seleção de TILs PD1+ na Parte #1 e expansão parcial bem-sucedida da amostra do tumor na Parte #2
2. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos do regime de quimioterapia de indução anterior para NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≤1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
3. Os pacientes devem ter recebido uma quimioterapia padrão aceitável contendo taxano para o tratamento de câncer de mama metastático antes da inclusão no estudo. Espera-se que os pacientes elegíveis tenham completado 6 ciclos de quimioterapia com taxano. Os pacientes são elegíveis se não houver evidência de progressão da doença por avaliação local (ou seja, CR, PR ou SD). Um mínimo de 4 ciclos de tratamento é aceitável para pacientes com toxicidade significativa associada ao tratamento, desde que não haja evidência de progressão da doença (ou seja, CR, PR ou SD). O número máximo de ciclos é 12. Os pacientes podem ser incluídos na Parte 3 imediatamente após a conclusão da terapia de indução ou após um intervalo de ≤ 12 semanas entre a última infusão/dose de quimioterapia e o início do NMA-LD.

4. Função adequada do órgão determinada dentro de 28 dias antes da inscrição, definida da seguinte forma:

   • hematológico
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sem necessidade de fator de crescimento hematopoiético ou suporte transfusional)
   • Renal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN), OU depuração de creatinina de 24 horas ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. (Observação: a depuração da creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).
   • hepático
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas.
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas.
   • Coagulação
   • Taxa de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT ativado (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

20. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.

21. Para pacientes ≥ 60 anos ou pacientes com histórico de cardiopatia isquêmica, dor torácica ou arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, testes cardíacos de estresse devem ser realizados mostrando FEVE normal, classificação funcional NYHA < classe 1 e se houver parede anormalidades do movimento, elas devem ser reversíveis 22. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% na linha de base, conforme determinado por ECO ou MUGA 23. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades anteriores (ou seja, ≥ grau 1) de terapias anteriores. Grau 2 para neuropatia é permitido.

24. Os pacientes não devem estar recebendo tratamento com outro dispositivo experimental ou estudo de drogas. Nenhum outro procedimento investigativo (de qualquer tipo) é permitido durante a participação neste estudo. A terapia de manutenção com atezolizumabe ou bevacizumabe é permitida.

25. A terapia com esteróides sistêmicos não é permitida (pacientes que necessitam de terapia de reposição para insuficiência adrenal podem ser inscritos se a dose de tratamento com esteróides não exceder 10 mg de prednisona ou equivalente).

26. Pacientes com evidência de imunossupressão clinicamente significativa NÃO serão elegíveis, como os seguintes:

1. diagnóstico de imunodeficiência
2. infecção oportunista concomitante

27. Pacientes com evidência de pneumonite (não infecciosa) que requer esteroides ou pneumonia atual NÃO serão elegíveis.