Trattamento del carcinoma mammario triplo negativo avanzato o metastatico con terapia adottiva di PD1 + TILS (TILS001)

Criteri di ammissibilità per la parte n. 1 (pre-screening molecolare: determinazione del PD1 mediante analisi dell'mRNA da un campione di tumore FFPE archiviato):

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Età ≥ 18 anni. L'arruolamento di pazienti di età > 70 anni è consentito previa consultazione e approvazione del monitor medico dello studio.
2. Aspettativa di vita stimata di ≥6 mesi.
3. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario non resecabile o metastatico.
4. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario avanzato triplo negativo (basata sulla biopsia analizzata più di recente dal sito localmente ricorrente o metastatico, laboratorio locale) che soddisfi i seguenti criteri: test di ibridazione in situ HER2 negativo o uno stato immunoistochimico (IHC) di 0 o 1+, ed espressioni ER e PgR <10% come determinato localmente dal test IHC secondo le più recenti linee guida ASCO/CAP.
5. Carcinoma mammario triplo negativo metastatico, candidato al regime di contenimento a base di taxani di prima linea. I trattamenti biologici (come: atezolizumab e bevazicumab) sono consentiti secondo i criteri standard. Sono consentiti precedenti taxani (neo)adiuvanti (se completati ≥12 mesi prima della recidiva).
6. Per i pazienti inclusi nella fase di sicurezza del run-in, sono consentite più linee di chemioterapia.

7. I pazienti non devono avere una storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni con le seguenti eccezioni:

   UN. cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento b. carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento c. mammella adeguatamente trattata d. neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata al momento dell'arruolamento e. carcinoma della vescica superficiale o in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento.

8. Soggetto che probabilmente sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
9. Assenza di storia psichiatrica o fisiologica, abuso di sostanze, condizioni sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
10. I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
11. Le donne incinte o che allattano NON saranno ammissibili.
12. Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione NON sarà idoneo.
13. NON avere un parente stretto (ad es. coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che è il centro di sperimentazione o il personale sponsor direttamente coinvolto in questo studio, a meno che l'eventuale approvazione del comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico indipendente (IEC) (dal presidente o designato) è concesso consentendo un'eccezione a questo criterio per un argomento specifico
14. I pazienti NON devono essere stati sottoposti a precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
15. I pazienti con anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sintomatica NON saranno idonei: glomerulonefrite, vasculite o altra malattia autoimmune sintomatica o malattia o sindrome autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta. La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
16. Assenza di storia attiva di Bacillus tuberculosis.
17. Assenza di una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV.
18. Assenza di una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C.

19. Essere in grado di fornire una biopsia tumorale appena ottenuta (preferibile) o tessuto tumorale d'archivio di un blocco tumorale FFPE. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale e deve essere valutato a livello centrale per l'analisi dell'espressione genica prima dell'arruolamento nella Parte #2. I pazienti il ​​cui tessuto tumorale NON è valutabile per il test centrale di espressione di PD1 non sono idonei.

    • I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa o biopsie da metastasi ossee.
    • L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico oi campioni di lavaggio non sono accettabili.

Criteri di ammissibilità per la parte n. 2 (fase di pre-screening: selezione, isolamento ed espansione parziale dei TIL PD1+ da un campione di tumore fresco):

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i criteri precedenti e seguenti:

1. I pazienti saranno idonei per la Parte #2 se hanno un'espressione di mRNA di PD-1 superiore al 50° percentile (come descritto in L Paré et al; Annals of Oncol, 2018 Oct 1;29(10):2121-2128) nel FFPE campione di tumore analizzato nella Parte 1.
2. Almeno 1 lesione bersaglio resecabile per generare TIL di almeno 1,0 cm di diametro post-resezione; rimozione chirurgica con morbilità minima (definita come qualsiasi procedura per la quale l'ospedalizzazione prevista è ≤3 giorni). L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, le biopsie da linfonodi non sono accettabili, le biopsie da metastasi ossee e i campioni di lavaggio non sono accettabili.
3. I pazienti devono essere candidati o ricevere una prima linea di trattamento
4. I pazienti NON devono avere metastasi cerebrali clinicamente attive. La meningite carcinomatosa non è consentita indipendentemente dalla stabilità clinica.

Criteri di ammissibilità per la parte #3 (fase di screening e trattamento: completa espansione di PD1+TIL. Trattamento di pazienti con infusione di PD1+ TIL):

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i criteri precedenti e seguenti. Per essere inclusi in questa sezione, devono essere applicati i seguenti criteri:

1. Selezione di TIL PD1+ nella parte n. 1 ed espansione parziale riuscita del campione tumorale nella parte n. 2
2. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti del precedente regime chemioterapico di induzione al grado NCI CTCAE versione 5.0 ≤1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
3. I pazienti devono aver ricevuto una chemioterapia standard accettabile contenente taxani per il trattamento del carcinoma mammario metastatico prima dell'arruolamento nello studio. Si prevede che i pazienti idonei abbiano completato 6 cicli di chemioterapia con taxani. I pazienti sono eleggibili se non vi è evidenza di progressione della malattia mediante valutazione locale (es. CR, PR o SD). Un minimo di 4 cicli di trattamento sono accettabili per i pazienti che manifestano una significativa tossicità associata al trattamento purché non vi siano segni di progressione della malattia (ad es. CR, PR o SD). Il numero massimo di cicli è 12. I pazienti possono essere inclusi nella Parte #3 immediatamente dopo il completamento della terapia di induzione o dopo un intervallo di ≤12 settimane tra l'ultima infusione/dose di chemioterapia e l'inizio della NMA-LD.

4. Funzione organica adeguata determinata entro 28 giorni prima dell'arruolamento, definita come segue:

   • Ematologico
   • CAN ≥ 1,5 x 109/l
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale)
   • Renale
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), OPPURE clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica basale rientra nei limiti normali. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale).
   • Epatico
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche.
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche.
   • Coagulazione
   • Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

20. La donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

21. Per i pazienti ≥ 60 anni o pazienti che hanno una storia di cardiopatia ischemica, dolore toracico o aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative, deve essere eseguito uno stress test cardiaco che mostri LVEF normale, classificazione funzionale NYHA < classe 1 ed eventuali pareti anomalie del movimento, devono essere reversibili 22. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% al basale come determinato da ECHO o MUGA 23. I pazienti devono essersi ripresi da precedenti tossicità (ad es. ≥ grado 1) da terapie precedenti. È consentito il grado 2 per la neuropatia.

24. I pazienti non devono essere attualmente in trattamento con un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico. Non sono consentite altre procedure investigative (di alcun tipo) durante la partecipazione a questo studio. È consentita la terapia di mantenimento con atezolizumab o bevacizumab.

25. La terapia steroidea sistemica non è consentita (i pazienti che richiedono una terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica possono essere arruolati se la dose del trattamento steroideo non supera i 10 mg di prednisone o equivalente).

26. I pazienti con evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa NON saranno idonei come i seguenti:

1. diagnosi di immunodeficienza
2. concomitante infezione opportunistica

27. I pazienti con evidenza di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso NON saranno idonei.