Leczenie zaawansowanego lub przerzutowego potrójnie ujemnego raka piersi za pomocą terapii adopcyjnej PD1+ TILS (TILS001)

Kryteria kwalifikacji do części nr 1 (Wstępne badania przesiewowe molekularne: oznaczanie PD1 za pomocą analizy mRNA z archiwalnej próbki guza FFPE):

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek ≥ 18 lat. Rejestracja pacjentów > 70. roku życia jest dozwolona po konsultacji i akceptacji monitora medycznego badania.
2. Szacunkowa długość życia ≥6 miesięcy.
3. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi.
4. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi (na podstawie ostatnio przeanalizowanej biopsji miejscowej wznowy lub przerzutów, lokalne laboratorium) spełniające następujące kryteria: HER2-ujemny test hybrydyzacji in situ lub status immunohistochemiczny (IHC) 0 lub 1+, a ekspresje ER i PgR <10%, jak określono lokalnie za pomocą testu IHC, zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP.
5. Potrójnie ujemny rak piersi z przerzutami, będący kandydatem do schematu leczenia pierwszego rzutu opartego na taksanach. Leczenie biologiczne (takie jak: atezolizumab i bevazicumab) jest dozwolone zgodnie ze standardowymi kryteriami. Wcześniejsze (neo)adiuwantowe taksany są dozwolone (jeśli zostały zakończone ≥12 miesięcy przed nawrotem).
6. W przypadku pacjentów włączonych do wstępnej fazy bezpieczeństwa dozwolone jest stosowanie wielu linii chemioterapii.

7. Pacjenci nie mogą mieć historii innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z następującymi wyjątkami:

   A. odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry bez objawów choroby w momencie włączenia do badania b. odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby w momencie włączenia do badania c. odpowiednio leczona pierś d. śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego w momencie włączenia do badania e. odpowiednio leczony powierzchowny lub in situ rak pęcherza moczowego bez objawów choroby w momencie włączenia do badania.

8. Uczestnik prawdopodobnie będzie gotowy do ukończenia wszystkich wizyt studyjnych lub procedur wymaganych w protokole i/lub do przestrzegania wszystkich wymaganych procedur badawczych zgodnie z najlepszą wiedzą uczestnika i badacza.
9. Brak historii psychiatrycznej lub fizjologicznej, nadużywania substancji psychoaktywnych, warunków socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
10. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią NIE będą się kwalifikować.
12. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z produktów lub składników, które mają być podawane podczas dawkowania NIE będzie się kwalifikować.
13. NIE posiadanie członka najbliższej rodziny (np. współmałżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwa lub dziecka), który jest ośrodkiem badawczym lub personelem sponsora bezpośrednio zaangażowanym w to badanie, chyba że zatwierdzi to potencjalna instytucjonalna komisja rewizyjna (IRB)/niezależna komisja etyczna (IEC) (przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną) dopuszcza wyjątek od tego kryterium dla określonego przedmiotu
14. Pacjenci NIE mogą być poddani wcześniejszemu allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych
15. Pacjenci z historią lub objawami autoimmunologicznymi w wywiadzie NIE kwalifikują się do badania: zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inna objawowa choroba autoimmunologiczna lub aktywna choroba lub zespół autoimmunologiczny, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne), z wyjątkiem bielactwa nabytego lub ustąpienia astmy/atopii dziecięcej. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
16. Brak aktywnej historii prątków gruźlicy.
17. Brak znanej historii ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.
18. Brak znanej historii zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanej jako reaktywność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znanej aktywnej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanej jako wykrycie RNA HCV). Uwaga: nie są wymagane testy na zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C.

19. Aby móc dostarczyć albo nowo pobraną biopsję guza (preferowane) albo archiwalną tkankę guza z bloku guza FFPE. Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza i musi zostać oceniona centralnie pod kątem analizy ekspresji genów przed włączeniem do Części #2. Pacjenci, których tkanka nowotworowa NIE nadaje się do oceny centralnej oceny ekspresji PD1, nie kwalifikują się.

    • Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych lub biopsje przerzutów do kości.
    • Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego lub próbki popłuczyn są niedopuszczalne.

Kryteria kwalifikujące do części nr 2 (faza wstępnego badania przesiewowego: selekcja, izolacja i częściowa ekspansja TIL PD1+ ze świeżej próbki guza):

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poprzednie i następujące kryteria:

1. Pacjenci kwalifikują się do Części #2, jeśli mają ekspresję mRNA PD-1 powyżej 50 percentyla (jak opisano w L Paré i in.; Annals of Oncol, 1 października 2018;29(10):2121-2128) w FFPE próbka guza analizowana w części 1.
2. Co najmniej 1 nadająca się do resekcji zmiana docelowa w celu wygenerowania TIL o średnicy co najmniej 1,0 cm po resekcji; usunięcie chirurgiczne przy minimalnej zachorowalności (zdefiniowane jako dowolny zabieg, w przypadku którego oczekiwany czas hospitalizacji wynosi ≤3 dni). Niedopuszczalne są aspiracje cienkoigłowe, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, biopsje węzłów chłonnych, biopsje przerzutów do kości i próbki popłuczyn nie są akceptowane.
3. Pacjenci powinni być kandydatami LUB otrzymującymi pierwszą linię leczenia
4. Pacjenci NIE mogą mieć klinicznie czynnych przerzutów do mózgu. Rakowate zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest niedozwolone niezależnie od stabilności klinicznej.

Kryteria kwalifikacji dla części nr 3 (faza badań przesiewowych i leczenia: całkowite rozszerzenie PD1+TIL. Leczenie pacjentów z infuzją PD1+ TIL):

Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy mają zastosowanie wszystkie poprzednie i następujące kryteria. Aby znaleźć się w tej sekcji, muszą być spełnione następujące kryteria:

1. Selekcja TIL PD1+ w części #1 i udana częściowa ekspansja próbki guza w części #2
2. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszego schematu chemioterapii indukcyjnej do stopnia ≤1 wg NCI CTCAE w wersji 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych działań toksycznych, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
3. Pacjenci musieli otrzymać akceptowalną, standardową chemioterapię zawierającą taksan do leczenia raka piersi z przerzutami przed włączeniem do badania. Oczekuje się, że kwalifikujący się pacjenci ukończyli 6 cykli chemioterapii taksanami. Pacjenci kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję choroby na podstawie lokalnej oceny (tj. obserwuje się CR, PR lub SD). Co najmniej 4 cykle leczenia są dopuszczalne w przypadku pacjentów, u których wystąpiła znaczna toksyczność związana z leczeniem, o ile nie ma u nich objawów progresji choroby (tj. CR, PR lub SD). Maksymalna liczba cykli wynosi 12. Pacjentów można włączyć do części nr 3 natychmiast po zakończeniu terapii indukcyjnej lub po przerwie wynoszącej ≤12 tygodni między ostatnim wlewem/dawką chemioterapii a rozpoczęciem NMA-LD.

4. Odpowiednia czynność narządów stwierdzona w ciągu 28 dni przed włączeniem, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Hematologiczne
   • ANC ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (bez konieczności stosowania hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji)
   • Nerkowy
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).
   • Wątrobiany
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
   • Koagulacja
   • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/aktywowana PTT (aPTT) mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

20. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.

21. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 60 lat lub pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, bólem w klatce piersiowej lub klinicznie istotnymi arytmiami przedsionkowymi i (lub) komorowymi w wywiadzie należy wykonać testy wysiłkowe serca wykazujące prawidłową LVEF, klasyfikację czynnościową NYHA < klasa 1 i jeśli jakakolwiek ściana nieprawidłowości ruchowe, muszą być odwracalne 22. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% na początku badania, jak określono za pomocą ECHO lub MUGA 23. Pacjenci musieli wyleczyć się z wcześniejszej toksyczności (tj. ≥ stopień 1) z wcześniejszych terapii. Dozwolony stopień 2 dla neuropatii.

24. Pacjenci nie mogą być obecnie leczeni innym urządzeniem eksperymentalnym ani badać leku. Żadne inne procedury badawcze (żadnego rodzaju) nie są dozwolone podczas udziału w tym badaniu. Dozwolona jest terapia podtrzymująca atezolizumabem lub bewacyzumabem.

25. Terapia sterydami ogólnoustrojowymi jest niedozwolona (pacjentów wymagających leczenia zastępczego z powodu niedoczynności kory nadnerczy można włączyć, jeśli dawka sterydoterapii nie przekracza 10 mg prednizonu lub ekwiwalentu).

26. Pacjenci z objawami klinicznie znaczącej immunosupresji NIE będą kwalifikowani, na przykład:

1. diagnostyka niedoboru odporności
2. współistniejąca infekcja oportunistyczna

27. Pacjenci z objawami (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagali sterydów lub z aktualnym zapaleniem płuc NIE będą kwalifikowani.