Behandeling van geavanceerde of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker met adoptieve therapie van PD1 + TILS (TILS001)

Geschiktheidscriteria voor Deel #1 (Moleculaire pre-screening: Bepaling van PD1 door mRNA-analyse van een archief-FFPE-tumormonster):

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar. Inschrijving van patiënten ouder dan 70 jaar is toegestaan ​​na overleg en goedkeuring van de medische onderzoeksmonitor.
2. Geschatte levensverwachting van ≥6 maanden.
3. Histologisch bevestigde diagnose van inoperabele of gemetastaseerde borstkanker.
4. Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde triple-negatieve borstkanker (gebaseerd op de meest recent geanalyseerde biopsie van lokaal recidiverende of gemetastaseerde plaats, lokaal laboratorium) die voldoet aan de volgende criteria: HER2-negatieve in situ hibridatietest of een immunohistochemie (IHC)-status van 0 of 1+, en ER- en PgR-expressies <10% zoals lokaal bepaald door IHC-assay volgens de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen.
5. Gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker, die kandidaat is voor een eerstelijnsregime op basis van taxaan. Biologische behandelingen (zoals: atezolizumab en bevazicumab) zijn volgens standaardcriteria toegestaan. Eerdere (neo)adjuvante taxanen zijn toegestaan ​​(mits afgerond ≥12 maanden voor recidief).
6. Voor patiënten die zijn opgenomen in de inloopveiligheidsfase zijn meerdere lijnen chemotherapie toegestaan.

7. Patiënten mogen in de afgelopen 3 jaar geen voorgeschiedenis van andere maligniteiten hebben gehad, met de volgende uitzonderingen:

   A. adequaat behandelde niet-melanome huidkanker zonder bewijs van ziekte op het moment van inschrijving b. adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte op het moment van inschrijving c. adequaat behandelde borst d. prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder bewijs van prostaatkanker op het moment van inschrijving e. adequaat behandeld oppervlakkig of in-situ carcinoom van de blaas zonder tekenen van ziekte op het moment van inschrijving.

8. Proefpersoon die waarschijnlijk beschikbaar zal zijn om alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures te voltooien en/of om te voldoen aan alle vereiste onderzoeksprocedures naar beste weten van de proefpersoon en de onderzoeker.
9. Afwezigheid van psychiatrische of fysiologische voorgeschiedenis, middelenmisbruik, sociologische of geografische toestand die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmeren; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
10. Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, komen NIET in aanmerking.
12. De proefpersoon heeft een bekende gevoeligheid voor een van de producten of componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend, komt NIET in aanmerking.
13. GEEN direct familielid hebben (bijv. echtgeno(o)t(e), ouder/wettelijke voogd, broer of zus of kind) die onderzoekslocatie is of sponsorpersoneel dat direct betrokken is bij deze studie, tenzij goedkeuring van de toekomstige institutionele beoordelingsraad (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC) (door voorzitter of aangewezen persoon) wordt gegeven met uitzondering van dit criterium voor een specifiek onderwerp
14. Patiënten mogen GEEN eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan
15. Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunziekte komen NIET in aanmerking: glomerulonefritis, vasculitis of andere symptomatische auto-immuunziekte, of actieve auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
16. Afwezigheid van actieve bacillus tuberculose geschiedenis.
17. Afwezigheid van een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Let op: HIV-testen is niet vereist.
18. Afwezigheid van een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA wordt gedetecteerd). Let op: testen op Hepatitis B en Hepatitis C is niet nodig.

19. In staat zijn om ofwel een nieuw verkregen tumorbiopsie (bij voorkeur) ofwel gearchiveerd tumorweefsel van een FFPE-tumorblokkade te verstrekken. Het tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte en moet centraal worden geëvalueerd voor analyse van genexpressie voorafgaand aan inschrijving in Deel #2. Patiënten van wie het tumorweefsel NIET evalueerbaar is voor centrale testen op PD1-expressie komen niet in aanmerking.

    • Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies of biopsieën van botmetastasen.
    • Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie of lavagemonsters zijn niet acceptabel.

Geschiktheidscriteria voor Deel #2 (Pre-Screening Fase: Selectie, isolatie en gedeeltelijke uitbreiding van PD1+ TIL's uit een vers tumormonster):

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle voorgaande en de volgende criteria van toepassing zijn:

1. Patiënten komen in aanmerking voor Deel #2 als ze een PD-1-mRNA-expressie hebben boven het 50e percentiel (zoals beschreven in L Paré et al; Annals of Oncol, 1 okt 2018; 29(10):2121-2128) in de FFPE tumormonster geanalyseerd in deel 1.
2. Ten minste 1 reseceerbare laesie om TIL te genereren met een diameter van minimaal 1,0 cm na resectie; chirurgische verwijdering met minimale morbiditeit (gedefinieerd als elke procedure waarvoor de verwachte ziekenhuisopname ≤3 dagen is). Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie, biopsies van lymfeklieren zijn niet acceptabel, biopsieën van botmetastasen en lavagemonsters zijn niet acceptabel.
3. Patiënten moeten kandidaat zijn OF een eerstelijnsbehandeling krijgen
4. Patiënten mogen GEEN klinisch actieve hersenmetastasen hebben. Carcinomateuze meningitis is niet toegestaan, ongeacht de klinische stabiliteit.

Geschiktheidscriteria voor Deel #3 (Screening en behandelingsfase: volledige uitbreiding van PD1+TIL's. Behandeling van patiënten met PD1+ TILs-infusie):

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle voorgaande en volgende criteria van toepassing zijn. Om in deze sectie te worden opgenomen, moeten de volgende criteria van toepassing zijn:

1. Selectie van PD1+ TIL's in deel #1 en succesvolle gedeeltelijke expansie van tumormonster in deel #2
2. Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerder inductiechemotherapieregime naar NCI CTCAE versie 5.0 Graad ≤1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
3. Patiënten moeten een acceptabele, standaardchemotherapie met taxaan hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker voorafgaand aan de studie-inschrijving. Van geschikte patiënten wordt verwacht dat ze 6 cycli van taxaanchemotherapie hebben voltooid. Patiënten komen in aanmerking als er geen bewijs is van ziekteprogressie door lokale beoordeling (d.w.z. CR, PR of SD) wordt waargenomen. Een minimum van 4 behandelingscycli is aanvaardbaar voor patiënten die significante toxiciteit ervaren die verband houdt met de behandeling, zolang er geen bewijs is van ziekteprogressie (d.w.z. CR, PR of SD). Het maximale aantal cycli is 12. Patiënten kunnen worden opgenomen in Deel #3 ofwel onmiddellijk na voltooiing van hun inductietherapie of na een periode van ≤12 weken tussen hun laatste infusie/dosis chemotherapie en de start van NMA-LD.

4. Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, gedefinieerd als volgt:

   • Hematologisch
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (zonder hematopoietische groeifactor of transfusieondersteuning)
   • Nier
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), OF 24-uurs creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x ULN. (Opmerking: de creatinineklaring hoeft niet te worden bepaald als de baseline serumcreatinine binnen normale grenzen ligt. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard).
   • lever
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor een patiënt met totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen.
   • Alanine aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor patiënt met levermetastasen.
   • Coagulatie
   • Internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT en partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde PTT (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen

20. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinezwangerschapstest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

21. Voor patiënten ≥ 60 jaar of patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, pijn op de borst of klinisch significante atriale en/of ventriculaire aritmieën, moet een cardiale stresstest worden uitgevoerd die een normale LVEF, NYHA functionele classificatie < klasse 1 en eventuele bewegingsafwijkingen, deze moeten reversibel zijn 22. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% bij baseline, zoals bepaald met ECHO of MUGA 23. Patiënten moeten hersteld zijn van eerdere toxiciteiten (d.w.z. ≥ graad 1) van eerdere therapieën. Graad 2 voor neuropathie is toegestaan.

24. Patiënten mogen momenteel niet worden behandeld met een ander onderzoeksapparaat of geneesmiddelonderzoek. Tijdens deelname aan dit onderzoek zijn geen andere onderzoeksprocedures (van welke aard dan ook) toegestaan. Onderhoudstherapie met atezolizumab of bevacizumab is toegestaan.

25. Systemische therapie met steroïden is niet toegestaan ​​(patiënten die vervangingstherapie nodig hebben voor bijnierinsufficiëntie kunnen worden opgenomen als de behandelingsdosis met steroïden niet hoger is dan 10 mg prednison of equivalent).

26. Patiënten met bewijs van klinisch significante immunosuppressie komen NIET in aanmerking, zoals de volgende:

1. diagnose van immunodeficiëntie
2. gelijktijdige opportunistische infectie

27. Patiënten met bewijs van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis komen NIET in aanmerking.