BRAF V600変異進行固形腫瘍患者におけるABM-1310の研究

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）を理解し、自発的に署名できる被験者。
2. スクリーニング時の年齢が18歳以上の男女。
3. -組織学的または細胞学的に確認された、局所進行性または転移性固形腫瘍の患者で、（a）以前の標準治療の失敗、（b）利用可能な標準治療がない、または（c）標準治療が適用できないと患者が検討したか、治療している患者医師。 前処理ライン数に制限はありません。
4. 登録にはBRAF V600変異陽性の記録が必要です（用量漸増段階で血中BRAF V600検査レポートを受け取ります）。レトロスペクティブ分析によるBRAF V600変異の確認に適した代表的な腫瘍標本が必要です（用量拡大段階のみ）。 . 中央検査室で BRAF V600 変異状態を検証するために、十分な量の新鮮な/アーカイブされた腫瘍組織サンプル (ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍標本 [推奨]) または 5 ～ 10 の利用可能な良質の未染色切片を提供することをお勧めします。 適切かつ十分な腫瘍標本を提供できない被験者については、再生検（制御可能な安全性を伴う）は、治験責任医師によって評価され実行可能であり、被験者がインフォームドコンセントを与える場合、必須ではない方法で実施できます。再生検が不可能であるか、被験者によって拒否された場合、被験者の登録資格は治験責任医師と治験依頼者の両方によって確認されるものとします。

5. BM/原発性頭蓋内固形腫瘍の患者で、無症候性であるか、症状はあるが、少なくとも 2 週間ステロイドの用量が安定しているか減少している患者は、登録の資格があります。 具体的な基準は次のとおりです。

   • -不活性で無症候性のBM /原発性頭蓋内固形腫瘍の被験者;
   • -活動的で軽度の神経学的徴候および症状があり、現在ステロイドによる治療を必要とせず、治療開始前の2週間以内にてんかん発作の病歴がない被験者;
   • -活動的な神経学的徴候および症状があり、治療開始前の2週間以内に、1日あたり最大4 mgのデキサメタゾン（または同等物）の用量を安定または徐々に減少させていた被験者;

6. 評価可能な病変のみを有する被験者は、用量漸増段階に含めることが許可されています。 彼らは少なくとも1つの測定可能な病変（頭蓋内または頭蓋外）を持っている必要があります。これは、線量拡大段階でのスクリーニング中に、BMを持つ被験者のRECIST V1.1基準または修正されたRECIST v1.1または原発性頭蓋内固形腫瘍の被験者のRANO基準によって定義されます。 以前に放射線療法で治療された病変は、画像で示されるように重大な進行がない限り、標的病変とは見なされません。

   • 固形腫瘍の BM の場合。

     • 頭蓋内病変の最長直径が 0.5 cm 未満の場合、少なくとも 1 つの測定可能な頭蓋外病変が必要です (線量拡大段階の場合のみ)。
     • 最長直径が 0.5 ～ 3 cm の測定可能な頭蓋内病変 (最長直径の下限は、変更された RECIST V1.1 基準に従って定義されます) を有する被験者は研究に参加でき、測定可能な頭蓋外病変は必要ありません。
     • 最長直径が3cmを超える頭蓋内病変のある被験者は、研究に適格ではありません。
7. -ECOGスコアが0または1、またはカルノフスキーPSスコアが70以上。
8. 平均余命 > 3 か月。

9. -適切な臓器機能（輸血なし、顆粒球コロニー刺激因子の使用なし、または治験薬の最初の投与前2週間以内の他の造血刺激剤サポート）によって証明されるように確認された：

   • -絶対好中球数（ANC）≥1.5×10^9 / L;
   • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • 血小板 (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • -AST / ALT≤2.5 x ULNまたは≤5.0 x ULN 肝転移が存在する場合;
   • -総ビリルビン≤1.5 x ULN、またはビリルビン総レベル> 1.5 ULNの患者の直接ビリルビン<ULN;
   • -血清クレアチニン<1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス> 50 mL /分（被験者の実際の体重に基づいてCockcroft-Gault式で計算）;
   • -抗凝固療法を受けていない被験者の国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5 x ULN、およびINRは、抗凝固療法を受けている被験者の治験薬を開始する前の標準治療範囲内に維持されています。

10. -B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）が陰性であるか、HBsAgが陽性であるが、HBV DNA力価がスクリーニング時の参加部位の検出下限を下回っています。

    • HBsAg陽性またはHBV-DNA陽性の被験者は、施設のガイドラインに従って管理されるものとします（適切な場合、抗HBV療法、および肝機能とHBV-DNA複製の綿密なモニタリングが実行されるものとします）。

11. -スクリーニング時のC型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査が陰性またはHCV抗体検査が陽性であり、その後HCV-RNA検査の結果が陰性である。

    • HCV-RNA 検査は、HCV 抗体検査の結果が陽性である被験者に対してのみ実施されます。
12. -スクリーニング時のHIV検査結果が陰性。
13. すべての閉経前の女性および閉経が 12 か月未満の女性は、試験治療を開始する前の 7 日以内に妊娠検査の結果が陰性でなければなりません。
14. -治験治療の開始前、治験中、および治験薬の最終投与後少なくとも3か月間、十分な避妊方法をとることに同意する必要があります。
15. カプセル全体を飲み込むことができる被験者（噛む、つぶす、または開くことなく）。

除外基準:

1. -以前にBRAFおよび/またはMEK阻害剤によって治療された被験者（ただし、BRAFおよび/またはMEK阻害剤の毒性に耐えられない人はスクリーニングの対象となります）。
2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. -スクリーニング前の5年以内に悪性新生物の病歴がある被験者、治癒した子宮頸部の癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、および根治治療を受け、少なくとも3年間病気の兆候を示さなかった他の腫瘍/癌を除く年（この除外基準は線量拡大段階にのみ適用される）。
4. -頭蓋内圧亢進症または関連するリスク（頭蓋内感染、頭蓋内出血など）のある被験者。
5. -臨床的に制御されていない胸水、心嚢液、または腹水を有する被験者 研究者の判断では、登録の資格はありません。
6. -癌性髄膜炎（軟髄膜疾患[LMD]）の被験者。
7. -研究治療の開始前6か月以内に症候性脳卒中の病歴がある被験者。
8. -試験治療開始前の14日以内にてんかん発作のある被験者。

9. -以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、心機能障害または臨床的に重大な心血管障害：

   • -心臓超音波で決定された左室駆出率（LVEF）<50％。
   • 先天性QT延長症候群。
   • スクリーニング時のQTcF（フリデリシア式で補正）≧450ミリ秒（男性）または470ミリ秒（女性）。
   • グレード 2 タイプ II AV ブロックまたはグレード 3 AV ブロック。
   • -治験薬を開始する前の6か月以内の不安定狭心症。
   • -治験薬を開始する前の6か月以内の急性心筋梗塞。
   • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以上の心不全 研究治療前の6か月以内。
   • -心室性不整脈>試験治療前の6か月以内のグレード2。
   • 降圧薬の使用にもかかわらず、収縮期血圧が160 mmHgを超える、または拡張期血圧が100 mmHgを超えると定義される、コントロール不良の高血圧。
   • -試験治療前28日以内の症候性肺塞栓症。
10. 標準的な薬物療法にもかかわらず、コントロール不良の糖尿病 (空腹時血糖値 > 10 mmol/L または HbA1c > 8%)。

11. 以下の被験者:

    • CTCAEグレード2以上の未解決の下痢、または
    • -ABM-1310の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）
12. -網膜静脈閉塞症（RVO）などの以前または現在のグレード2以上の眼障害。

13. -入院、菌血症、重度の肺炎、または活動性結核につながる感染性合併症を含むがこれらに限定されない、研究治療の2週間前までに静脈内抗感染症療法を必要とする重度の慢性または活動性感染症。

    • 皮膚または爪の局所真菌感染症に罹患している被験者は、登録が許可されています。

    予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている被験者は、研究の対象となります（プロトコルで禁止されている抗生物質を除く）。

14. -過去5年以内に固形臓器または造血幹細胞移植を受けた被験者。

15. -研究治療前の4週間以内に化学療法、標的療法、または免疫療法を受けている患者。以下を含む：

    • -試験治療前の6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシン-Cを投与されている。
    • -5半減期または2週間以内（いずれか長い方）にフルオロウラシルまたは低分子標的薬物療法を受ける 研究治療の前。
    • -抗腫瘍適応症の治療を研究する前の2週間以内に漢方薬または特許薬を受け取っている。
16. -根治的放射線療法または骨髄の30％以上への放射線療法または全脳放射線療法（WBRT）を4週間以内に受けている被験者、または症状を緩和する目的で非標的病変に対する緩和放射線療法（例：痛みを軽減するための骨放射線療法）または定位-治験薬を開始する前の2週間以内の放射線手術（SRSを含む）。
17. 脱毛症またはグレード2以下の末梢神経障害、ホルモン補充療法によって安定化した甲状腺機能低下症などを除いて、ベースラインまたはグレード1以下（CTCAE 5.0）まで回復していない以前の抗腫瘍療法に起因する有害反応。
18. -研究治療前の4週間以内に大手術を受けた被験者、またはそのような治療の副作用から回復していない、または研究治療中に大手術を受けることが予想される被験者。 しかし、研究者の意見では、患者がそのような大手術から回復した場合、大手術から治験薬の開始までに最低2週間の回復時間が必要です。
19. -ワルファリンナトリウムまたは他のクマリン誘導体抗凝固剤の治療用量を現在受けている被験者。
20. -治験薬を開始する前の2週間以内に全身性コルチコステロイドを投与された被験者、またはそのような治療の副作用から回復していない被験者、BMを持つ被験者の選択基準に記載されている状態を除く。 注：局所、鼻腔内、または吸入コルチコステロイドが投与された被験者。 10mg/日以下の副腎代替ステロイドのプレドニゾンまたは同等の投与量;造影剤の前に造影剤アレルギーの予防のために投与された単回使用グルココルチコイドは、研究の対象となります。
21. -QT間隔を延長する既知のリスクがあり、研究を開始する前に中止することも別の薬に切り替えることもできない薬物による治療を受けている被験者 薬。
22. -最初の投与前3か月以内のアルコール乱用または中毒の履歴。
23. 薬物乱用の既知の、文書化された、または疑われる歴史、鎮痛のために処方されたオピオイドなどを期待する.
24. -研究者の意見では、研究の結果に影響を与え、被験者の参加と研究のコンプライアンスを妨げる可能性のある状態、治療法、または検査室の異常の過去または現在の証拠。
25. -許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、または研究プロトコルへの準拠を損なう可能性のある、その他の重度および/または制御されていない付随疾患。
26. -治験責任医師の判断において、研究への登録に不適切であるその他の条件。