Um estudo de ABM-1310 em pacientes com tumores sólidos avançados mutantes BRAF V600

Critério de inclusão:

1. Sujeitos capazes de entender e assinar voluntariamente os formulários de consentimento informado (TCLE).
2. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade igual ou superior a 18 anos no momento da triagem.
3. Pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados, confirmados histologicamente ou citologicamente, com (a) falha da terapia padrão anterior, (b) nenhuma terapia padrão disponível ou (c) para quem a terapia padrão não é aplicável considerada pelo paciente ou tratamento médico. Não há limite para o número de linhas de tratamento prévio.
4. A documentação da mutação BRAF V600 positiva é necessária para inscrição (o relatório do teste de sangue BRAF V600 é recebido no estágio de escalonamento de dose). Espécimes tumorais representativos adequados para confirmação de mutações BRAF V600 por análise retrospectiva são necessários (somente para estágio de expansão de dose) . Recomenda-se fornecer amostras suficientes de tecido tumoral fresco/arquivado (espécimes de tumor fixados em formalina e embebidos em parafina [preferencial]) ou 5-10 seções não coradas disponíveis de boa qualidade para verificação do status da mutação BRAF V600 no laboratório central. Para qualquer paciente incapaz de fornecer amostras tumorais adequadas, uma nova biópsia (com segurança controlável) pode ser realizada de maneira não obrigatória, se for viável conforme avaliado pelo investigador e o paciente der consentimento informado; se a nova biópsia for impossível ou recusada pelo sujeito, sua elegibilidade para inscrição deve ser confirmada pelo investigador e pelo patrocinador.

5. Pacientes com MOs/tumores sólidos intracranianos primários que são assintomáticos ou sintomáticos, mas em dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 2 semanas são elegíveis para inscrição. Os critérios específicos são os seguintes:

   • Sujeitos com MOs inativos e assintomáticos/tumores sólidos intracranianos primários;
   • Indivíduos que apresentam sinais e sintomas neurológicos ativos e leves, atualmente sem necessidade de terapia com esteróides, e sem histórico de crise epiléptica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento;
   • Indivíduos que têm sinais e sintomas neurológicos ativos e estavam em uma dose estável ou gradualmente reduzida de até 4 mg de dexametasona (ou equivalente) por dia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento;

6. Indivíduos que têm apenas lesões avaliáveis ​​podem ser incluídos para o estágio de escalonamento de dose. Eles devem ter pelo menos uma lesão mensurável (intracraniana ou extracraniana) conforme definido pelos critérios RECIST V1.1 ou RECIST v1.1 modificado para indivíduos com BMs ou os critérios RANO para indivíduos com tumores sólidos intracranianos primários durante a triagem no estágio de expansão da dose. As lesões previamente tratadas com radioterapia não devem ser consideradas como lesões-alvo, a menos que haja progressão significativa conforme mostrado na imagem.

   • Para BMs de tumores sólidos;

     • Pelo menos uma lesão extracraniana mensurável é necessária se o maior diâmetro da lesão intracraniana for inferior a 0,5 cm (somente para o estágio de expansão da dose).
     • Indivíduos com lesões intracranianas mensuráveis ​​de 0,5-3 cm de diâmetro mais longo (o limite inferior do diâmetro mais longo é definido de acordo com os critérios modificados do RECIST V1.1) são permitidos para o estudo, e lesões extracranianas mensuráveis ​​não são necessárias.
     • Indivíduos com lesões intracranianas > 3 cm no maior diâmetro não são elegíveis para o estudo.
7. Pontuação ECOG de 0 ou 1 ou pontuação Karnofsky PS ≥ 70.
8. Expectativa de vida > 3 meses.

9. Função adequada do órgão (sem transfusão de sangue e sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos ou outro suporte estimulador hematopoiético dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo) confirmado conforme evidenciado por:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Plaquetas (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, ou bilirrubina direta < LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 LSN;
   • Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/min (conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault com base no peso corporal real do indivíduo);
   • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x ULN para indivíduos que não recebem terapia anticoagulante, e INR é mantido dentro da faixa padrão de tratamento antes de iniciar o medicamento do estudo para indivíduos que recebem terapia anticoagulante.

10. O antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) é negativo, ou HBsAg é positivo, mas o título de DNA do HBV está abaixo do limite inferior de detecção do local participante na triagem.

    • Indivíduos HBsAg-positivos ou HBV-DNA positivos devem ser tratados de acordo com as diretrizes institucionais (terapia anti-HBV, quando apropriado, e monitoramento rigoroso da função hepática e replicação do HBV-DNA devem ser realizados).

11. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo ou teste de anticorpo de HCV positivo no momento da triagem, seguido por um resultado de teste de HCV-RNA negativo.

    • O teste de HCV-RNA é realizado apenas para indivíduos com resultado positivo no teste de anticorpo HCV.
12. Resultado negativo do teste de HIV no momento da triagem.
13. Todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres com menopausa <12 meses devem ter um resultado negativo no teste de gravidez dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo.
14. Deve concordar em usar métodos anticoncepcionais suficientes antes do início do tratamento do estudo, durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
15. Sujeitos capazes de engolir uma cápsula inteira (sem mastigar, esmagar ou abrir).

Critério de exclusão:

1. Indivíduos previamente tratados com inibidores de BRAF e/ou MEK (mas aqueles que não toleram as toxicidades de inibidores de BRAF e/ou MEK são elegíveis para triagem).
2. Mulheres grávidas ou amamentando.
3. Indivíduos com histórico de neoplasia maligna nos 5 anos anteriores à triagem, excluindo carcinoma in situ curado do colo do útero, câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado e outros tumores/cânceres que foram submetidos a tratamento radical e não mostraram sinais de doença por pelo menos 3 anos (Este critério de exclusão é aplicável apenas para a fase de expansão da dose).
4. Indivíduos com hipertensão intracraniana ou riscos associados (por exemplo, infecção intracraniana, hemorragia intracraniana).
5. Indivíduos com derrame pleural clinicamente descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que, no julgamento do investigador, não são elegíveis para inscrição.
6. Indivíduos com meningite cancerosa (doença leptomeníngea [LMD]).
7. Indivíduos com histórico de AVC sintomático dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
8. Indivíduos com convulsão epiléptica dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

9. Função cardíaca prejudicada ou distúrbio cardiovascular clinicamente significativo, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes:

   • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50% determinada por ultrassom cardíaco.
   • Síndrome do QT longo congênita.
   • QTcF (conforme corrigido pela fórmula de Fridericia) ≥ 450 ms (homens) ou 470 ms (mulheres) na triagem.
   • Bloqueio AV de grau 2 tipo II ou bloqueio AV de grau 3.
   • Angina pectoris instável dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.
   • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.
   • Insuficiência cardíaca Classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo.
   • Arritmias ventriculares >Grau 2 dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo.
   • Hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg, apesar do uso de medicamentos anti-hipertensivos.
   • Embolia pulmonar sintomática dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.
10. Diabetes mal controlado (glicose em jejum >10 mmol/L ou HbA1c > 8%) apesar da terapia medicamentosa padrão.

11. Sujeitos com:

    • Diarréia não resolvida CTCAE grau 2 ou superior, ou
    • Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doenças gastrointestinais que podem alterar significativamente a absorção de ABM-1310 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
12. Distúrbio ocular anterior ou atual, grau 2 ou superior, como oclusão da veia retiniana (RVO).

13. Infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia anti-infecciosa intravenosa dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo, incluindo, entre outras, complicações infecciosas que levam à hospitalização, bacteremia, pneumonia grave ou tuberculose ativa.

    • Indivíduos com infecções fúngicas locais de pele ou unhas são permitidos para inscrição.

    Indivíduos recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo (exceto para antibióticos proibidos pelo protocolo).

14. Indivíduos com órgão sólido ou transplante de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos.

15. Pacientes recebendo quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, incluindo o seguinte:

    • Receber nitrosourea ou mitomicina-C dentro de 6 semanas antes do tratamento do estudo.
    • Receber fluorouracil ou terapia medicamentosa direcionada a moléculas pequenas dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais longo) antes do tratamento do estudo.
    • Receber medicamentos fitoterápicos ou patenteados chineses dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo para indicações antitumorais.
16. Indivíduos recebendo radioterapia radical ou radioterapia para mais de 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total (WBRT) dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa para lesões não-alvo com o objetivo de aliviar os sintomas (por exemplo, radioterapia óssea para alívio da dor) ou estereotáxica radiocirurgia (incluindo SRS) dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
17. Reações adversas resultantes de terapia antitumoral anterior que não foram resolvidas para o valor basal ou ≤ grau 1 (CTCAE 5.0), exceto alopecia ou neuropatia periférica ≤ grau 2, hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal, etc.
18. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia ou que devem ser submetidos a cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo. No entanto, é necessário um mínimo de 2 semanas de tempo de recuperação desde a cirurgia de grande porte até o início do medicamento do estudo se, na opinião do investigador, o paciente se recuperou dessa cirurgia de grande porte.
19. Indivíduos recebendo atualmente doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina.
20. Indivíduos que receberam corticosteróides sistêmicos dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal tratamento, excluindo condições descritas nos critérios de inclusão para indivíduos com BMs. Nota: indivíduos com corticosteróides tópicos, intranasais ou inalatórios administrados; doses de esteroides de reposição adrenal de ≤ 10 mg/dia de prednisona ou o equivalente administrado; Glicocorticóides de uso único administrados para profilaxia de alergia ao meio de contraste antes da imagem com contraste são elegíveis para o estudo.
21. Indivíduos que estão atualmente recebendo tratamento com medicação que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT e não pode ser descontinuado ou mudado para uma medicação diferente antes de iniciar a droga do estudo.
22. História de abuso ou dependência de álcool nos 3 meses anteriores à primeira dose.
23. Histórico conhecido, documentado ou suspeito de abuso de drogas, espera-se que opioides sejam prescritos para alívio da dor, etc.
24. Evidência passada ou atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa afetar os resultados do estudo e interferir na participação do sujeito e na adesão ao estudo.
25. Outras doenças concomitantes graves e/ou não controladas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo do estudo.
26. Outras condições que, na opinião do investigador, são inadequadas para inclusão no estudo.