Tutkimus ABM-1310:stä potilailla, joilla on BRAF V600-mutantti kehittyneitä kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka pystyvät ymmärtämään tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja allekirjoittamaan ne vapaaehtoisesti.
2. Mies- ja naispuoliset koehenkilöt seulonnan aikana vähintään 18-vuotiaita.
3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut, paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, joilla (a) aikaisempi standardihoito on epäonnistunut, (b) standardihoitoa ei ole saatavilla tai (c) joille tavanomaista hoitoa ei voida soveltaa potilaan tai hoitavan henkilön mukaan lääkäri. Aikaisempien hoitolinjojen lukumäärää ei ole rajoitettu.
4. Positiivisen BRAF V600 -mutaation dokumentointi vaaditaan rekisteröintiä varten (veri BRAF V600 -testiraportti vastaanotetaan annoskorotusvaiheessa). Edustavia kasvainnäytteitä, jotka soveltuvat BRAF V600 -mutaatioiden vahvistamiseen retrospektiivisen analyysin avulla, vaaditaan (vain annoksen laajennusvaiheessa). . On suositeltavaa toimittaa riittävästi tuoreita/arkistoituja kasvainkudosnäytteitä (formaliinikiinnitettyjä parafiiniin upotettuja kasvainnäytteitä [suositus]) tai 5–10 saatavilla olevaa hyvälaatuista värjäämätöntä leikettä BRAF V600 -mutaatiostatuksen tarkistamiseksi keskuslaboratoriossa. Kaikille koehenkilöille, jotka eivät pysty antamaan sopivia ja riittäviä kasvainnäytteitä, uudelleenbiopsia (jolla on hallittavissa oleva turvallisuus) voidaan tehdä ei-pakollisella tavalla, jos se on tutkijan arvioiden mukaan mahdollista ja koehenkilö antaa tietoon perustuvan suostumuksen; Jos uusi biopsia on mahdotonta tai tutkimushenkilö kieltäytyy sen ottamisesta, sekä tutkijan että toimeksiantajan on vahvistettava hänen kelpoisuus ilmoittautua.

5. Potilaat, joilla on BM:t/primaariset kallonsisäiset kiinteät kasvaimet, jotka ovat oireettomia tai jotka ovat oireellisia, mutta saavat vakaata tai alenevaa steroidiannosta vähintään 2 viikon ajan, ovat kelvollisia. Erityiset kriteerit ovat seuraavat:

   • Potilaat, joilla on inaktiivisia ja oireettomia keuhkosairauksia/primaarisia kallonsisäisiä kiinteitä kasvaimia;
   • Potilaat, joilla on aktiivisia, lieviä neurologisia merkkejä ja oireita, jotka eivät tällä hetkellä vaadi steroidihoitoa, ja joilla ei ole ollut epileptisiä kohtauksia 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista;
   • Koehenkilöt, joilla on aktiivisia neurologisia merkkejä ja oireita ja jotka saivat vakaata tai asteittain alentavaa annosta deksametasonia (tai vastaavaa) 4 mg:aan päivässä 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista;

6. Koehenkilöt, joilla on vain arvioitavissa olevia vaurioita, voidaan ottaa mukaan annoksen korotusvaiheeseen. Heillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (kallonsisäinen tai ekstrakraniaalinen), joka on määritelty RECIST V1.1 -kriteereillä tai muokatulla RECIST v1.1:llä potilailla, joilla on BM:t tai RANO-kriteerit henkilöille, joilla on primaarisia kallonsisäisiä kiinteitä kasvaimia annoksen laajentamisvaiheen seulonnan aikana. Aiemmin sädehoidolla käsiteltyjä vaurioita ei pidetä kohdevaurioina, ellei kuvantamisen osoittamaa merkittävää etenemistä.

   • Kiinteistä kasvaimista peräisin oleville BM:ille;

     • Vähintään yksi mitattavissa oleva ekstrakraniaalinen leesio vaaditaan, jos kallonsisäisen leesion pisin halkaisija on alle 0,5 cm (vain annoslaajennusvaiheessa).
     • Koehenkilöt, joilla on mitattavissa olevia kallonsisäisiä vaurioita, joiden halkaisija on 0,5–3 cm (pisimmän halkaisijan alaraja määritellään muunnettujen RECIST V1.1 -kriteerien mukaan), ovat sallittuja tutkimuksessa, eikä mitattavia kallon ulkopuolisia vaurioita vaadita.
     • Koehenkilöt, joiden kallonsisäiset leesiot ovat halkaisijaltaan > 3 cm, eivät ole kelvollisia tutkimukseen.
7. ECOG-pisteet 0 tai 1 tai Karnofsky PS -pisteet ≥ 70.
8. Elinajanodote > 3 kuukautta.

9. Riittävä elimen toiminta (ei verensiirtoa eikä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai muuta hematopoieettista stimulaattoritukea käytetä 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa), mikä on vahvistettu:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Verihiutaleet (Plt) ≥ 75 × 10^9/l;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy;
   • Bilirubiinin kokonaisarvo ≤ 1,5 x ULN tai suora bilirubiini < ULN potilailla, joiden bilirubiinin kokonaisarvo on > 1,5 ULN;
   • Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla, joka perustuu potilaan todelliseen ruumiinpainoon);
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN niillä koehenkilöillä, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa, ja INR pysyy normaalilla hoidon alueella ennen tutkimuslääkkeen aloittamista antikoagulanttihoitoa saavilla koehenkilöillä.

10. Hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) on ​​negatiivinen tai HBsAg on positiivinen, mutta HBV-DNA-tiitteri on seulonnassa osallistuvan kohdan alarajan alapuolella.

    • HBsAg-positiivisia tai HBV-DNA-positiivisia henkilöitä hoidetaan laitosten ohjeiden mukaisesti (tarvittaessa on suoritettava anti-HBV-hoito sekä maksan toiminnan ja HBV-DNA-replikaation tarkka seuranta).

11. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti seulonnan aikana ja sen jälkeen negatiivinen HCV-RNA-testitulos.

    • HCV-RNA-testaus tehdään vain henkilöille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
12. Negatiivinen HIV-testitulos seulonnan aikana.
13. Kaikilla premenopausaalisilla naisilla ja naisilla, joilla menolipsisi on alle 12 kuukautta, tulee saada negatiivinen raskaustestitulos 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. On suostuttava käyttämään riittävästi ehkäisymenetelmiä ennen tutkimushoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
15. Potilaat, jotka pystyvät nielemään kapselin kokonaisena (pureskelematta, murskaamatta tai avaamatta).

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joita on aiemmin hoidettu BRAF- ja/tai MEK-estäjillä (mutta ne, jotka eivät siedä BRAF- ja/tai MEK-estäjien toksisuutta, ovat kelvollisia seulontaan).
2. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
3. Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta parantunutta kohdunkaulan karsinoomaa in situ, ei-melanooma-ihosyöpää, paikallista eturauhassyöpää ja muita kasvaimia/syöpiä, joille on tehty radikaalia hoitoa ja joissa ei ole ilmennyt sairauden merkkejä vähintään 3 vuoteen vuotta (tämä poissulkemiskriteeri koskee vain annoksen laajennusvaihetta).
4. Potilaat, joilla on kallonsisäinen hypertensio tai siihen liittyviä riskejä (esim. kallonsisäinen infektio, kallonsisäinen verenvuoto).
5. Potilaat, joilla on kliinisesti hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalieffuusio tai askites ja jotka eivät tutkijan arvion mukaan ole oikeutettuja mukaan.
6. Potilaat, joilla on syöpämäinen aivokalvontulehdus (leptomeningeaalinen sairaus [LMD]).
7. Koehenkilöt, joilla on ollut oireellinen aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
8. Koehenkilöt, joilla on epilepsiakohtaus 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

9. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % sydämen ultraäänellä määritettynä.
   • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
   • QTcF (korjattu Fridericia-kaavalla) ≥ 450 ms (miehet) tai 470 ms (naiset) seulonnassa.
   • Asteen 2 tyypin II AV-katkos tai asteen 3 AV-katkos.
   • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
   • Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
   • New York Heart Associationin (NYHA) luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa.
   • Ventrikulaariset rytmihäiriöt > 2. asteen 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoitoa.
   • Huonosti hallittu verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi >160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mmHg verenpainelääkkeiden käytöstä huolimatta.
   • Oireinen keuhkoembolia 28 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa.
10. Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoglukoosi > 10 mmol/L tai HbA1c > 8 %) tavallisesta lääkehoidosta huolimatta.

11. Aiheet:

    • CTCAE asteen 2 tai korkeampi parantumaton ripuli tai
    • Maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat merkittävästi muuttaa ABM-1310:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
12. Aiempi tai nykyinen, asteen 2 tai korkeampi silmäsairaus, kuten verkkokalvon laskimotukos (RVO).

13. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot, jotka vaativat suonensisäistä infektiolääkitystä 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen infektiokomplikaatiot, jotka johtavat sairaalahoitoon, bakteremia, vaikea keuhkokuume tai aktiivinen tuberkuloosi.

    • Henkilöt, joilla on paikallisia ihon tai kynsien sieni-infektioita, ovat sallittuja.

    Koehenkilöt, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektioiden tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen (lukuun ottamatta protokollan kiellettyjä antibiootteja).

14. Potilaat, joille on tehty kiinteä elin tai hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen 5 vuoden aikana.

15. Potilaat, jotka saavat kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa tai immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien seuraavat:

    • Nitrosourean tai mitomysiini-C:n saaminen 6 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa.
    • Fluorourasiilin tai pienimolekyylisen kohdennetun lääkehoidon saaminen 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoitoa.
    • Kiinalaisen kasviperäisen tai patentoidun lääkkeen saaminen 2 viikon sisällä ennen kasvainten vastaisten indikaatioiden tutkimushoitoa.
16. Potilaat, jotka saavat radikaalia sädehoitoa tai sädehoitoa yli 30 %:iin luuytimen tai kokoaivojen sädehoitoa (WBRT) neljän viikon sisällä tai palliatiivista sädehoitoa ei-kohteena olevien leesioiden vuoksi oireiden lievittämiseksi (esim. luun sädehoito kivun lievitykseen) tai stereotaktiikkaa radiokirurgia (mukaan lukien SRS) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
17. Haittavaikutukset johtuivat aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta, jotka eivät ole parantuneet lähtötasoon tai ≤ asteeseen 1 (CTCAE 5.0), paitsi hiustenlähtö tai ≤ asteen 2 perifeerinen neuropatia, hormonikorvaushoidolla stabiloitu kilpirauhasen vajaatoiminta jne.
18. Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista tai joille odotetaan joutuvan suureen leikkaukseen tutkimushoidon aikana. Vähintään 2 viikon toipumisaika suuresta leikkauksesta tutkimuslääkkeen aloittamiseen vaaditaan kuitenkin, jos potilas on tutkijan mielestä toipunut tällaisesta suuresta leikkauksesta.
19. Potilaat, jotka saavat parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumariinijohdannaista antikoagulanttia.
20. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet systeemisiä kortikosteroideja 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista, lukuun ottamatta tiloja, jotka on kuvattu osallistumiskriteereissä potilaille, joilla on BM-sairaus. Huomautus: kohteet, joille annettiin paikallisia, intranasaalisia tai inhaloitavia kortikosteroideja; lisämunuaisen korvaussteroidiannokset ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa annettua; kertakäyttöiset glukokortikoidit, joita annetaan varjoaineallergian ennaltaehkäisyyn ennen varjoainekuvausta, ovat kelvollisia tutkimukseen.
21. Koehenkilöt, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa ja joita ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
22. Alkoholin väärinkäyttö tai alkoholiriippuvuus 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta.
23. Tunnettu, dokumentoitu tai epäilty huumeiden väärinkäyttöhistoria, odota kivunlievitykseen määrättyjä opioideja jne.
24. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, jotka tutkijan mielestä voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin ja häiritä koehenkilön osallistumista ja noudattamista tutkimuksessa.
25. Muut vakavat ja/tai hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa tutkimusprotokollan noudattamisen.
26. Muut olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan eivät sovellu tutkimukseen osallistumiselle.