Исследование ABM-1310 у пациентов с распространенными солидными опухолями с мутацией BRAF V600

Критерии включения:

1. Субъекты, которые могут понимать и добровольно подписывать формы информированного согласия (ICF).
2. Субъекты мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент скрининга.
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными, местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с (а) неэффективностью предшествующей стандартной терапии, (б) отсутствием стандартной терапии или (в) для которых стандартная терапия неприменима, рассматриваемая пациентом или лечащим врачом врач. Количество предшествующих лечебных линий не ограничено.
4. Для регистрации требуется документация о положительной мутации BRAF V600 (отчет об анализе крови на BRAF V600 предоставляется на этапе повышения дозы). Требуются репрезентативные образцы опухолей, подходящие для подтверждения мутаций BRAF V600 с помощью ретроспективного анализа (только для этапа увеличения дозы). . Рекомендуется предоставить достаточное количество свежих/архивных образцов опухолевой ткани (фиксированные в формалине и залитые в парафин образцы опухоли [предпочтительно]) или 5-10 доступных неокрашенных срезов хорошего качества для проверки статуса мутации BRAF V600 в центральной лаборатории. Для любого субъекта, который не может предоставить подходящие и адекватные образцы опухоли, повторная биопсия (с контролируемой безопасностью) может быть выполнена в необязательном порядке, если это возможно по оценке исследователя, и субъект дает информированное согласие; если повторная биопсия невозможна или от нее отказывается субъект, его/ее право на зачисление должно быть подтверждено как исследователем, так и спонсором.

5. Пациенты с ГМ/первичными внутричерепными солидными опухолями, которые протекают бессимптомно или имеют симптомы, но получают стабильную или снижающуюся дозу стероидов в течение как минимум 2 недель, имеют право на участие. Конкретные критерии следующие:

   • Субъекты с неактивными и бессимптомными BM/первичными внутричерепными солидными опухолями;
   • Субъекты с активными легкими неврологическими признаками и симптомами, в настоящее время не требующими терапии стероидами, и у которых в анамнезе не было эпилептических припадков в течение 2 недель до начала лечения;
   • Субъекты с активными неврологическими признаками и симптомами, получавшие стабильную или постепенно снижающуюся дозу до 4 мг дексаметазона (или эквивалента) в день в течение 2 недель до начала лечения;

6. Субъекты, у которых есть только поддающиеся оценке поражения, могут быть включены в этап повышения дозы. У них должно быть по крайней мере одно измеримое поражение (внутричерепное или экстракраниальное), как определено критериями RECIST V1.1 или модифицированными критериями RECIST v1.1 для субъектов с BM или критериями RANO для субъектов с первичными внутричерепными солидными опухолями во время скрининга на этапе увеличения дозы. Поражения, ранее леченные лучевой терапией, не должны считаться целевыми поражениями, за исключением случаев значительного прогрессирования, как показано на изображениях.

   • Для БМ из солидных опухолей;

     • Требуется по крайней мере одно поддающееся измерению внечерепное поражение, если самый длинный диаметр внутричерепного поражения составляет менее 0,5 см (только для стадии увеличения дозы).
     • Субъекты с поддающимися измерению внутричерепными поражениями 0,5-3 см в наибольшем диаметре (нижний предел наибольшего диаметра определяется в соответствии с модифицированными критериями RECIST V1.1) допускаются к исследованию, и поддающиеся измерению внечерепные поражения не требуются.
     • Субъекты с внутричерепными поражениями > 3 см в наибольшем диаметре не подходят для участия в исследовании.
7. Оценка ECOG 0 или 1 или оценка Karnofsky PS ≥ 70.
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

9. Адекватная функция органов (отсутствие переливания крови и отсутствие использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или других стимуляторов кроветворения в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата), подтвержденное:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^9/л;
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 90 г/дл;
   • Тромбоциты (Plt) ≥ 75×10^9/л;
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени;
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или прямой билирубин < ВГН для пациентов с общим уровнем билирубина > 1,5 ВГН;
   • креатинин сыворотки < 1,5 x ULN или клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта на основе фактической массы тела субъекта);
   • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию, и МНО поддерживается в пределах стандартного диапазона лечения до начала лечения исследуемым препаратом для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию.

10. Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) отрицательный или HBsAg положительный, но титр ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения участвующего сайта при скрининге.

    • HBsAg-положительные или HBV-ДНК-положительные пациенты должны лечиться в соответствии с руководящими принципами учреждения (при необходимости следует проводить анти-HBV-терапию и тщательный мониторинг функции печени и репликации HBV-ДНК).

11. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или положительный результат теста на антитела к ВГС во время скрининга с последующим отрицательным результатом теста на РНК ВГС.

    • Тестирование РНК ВГС проводится только для субъектов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
12. Отрицательный результат теста на ВИЧ на момент скрининга.
13. Все женщины в пременопаузе и женщины с менолипсисом <12 месяцев должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
14. Должен согласиться принимать достаточное количество методов контрацепции до начала исследуемого лечения, во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
15. Субъекты, способные проглотить капсулу целиком (не разжевывая, не раздавливая и не открывая).

Критерий исключения:

1. Субъекты, ранее получавшие лечение ингибиторами BRAF и/или MEK (но те, кто не переносит токсичность ингибиторов BRAF и/или MEK, имеют право на скрининг).
2. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
3. Субъекты со злокачественным новообразованием в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением излеченной карциномы in situ шейки матки, немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы и других опухолей/раков, которые подверглись радикальному лечению и не проявляли признаков заболевания в течение как минимум 3 лет (этот критерий исключения применим только для стадии увеличения дозы).
4. Субъекты с внутричерепной гипертензией или сопутствующими рисками (например, внутричерепная инфекция, внутричерепное кровоизлияние).
5. Субъекты с клинически неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения.
6. Субъекты с раковым менингитом (лептоменингеальная болезнь [LMD]).
7. Субъекты с симптоматическим инсультом в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
8. Субъекты с эпилептическими припадками в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

9. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечно-сосудистое расстройство, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным УЗИ сердца.
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
   • QTcF (с поправкой на формулу Фридериции) ≥ 450 мс (самцы) или 470 мс (самки) при скрининге.
   • АВ-блокада II степени 2 или АВ-блокада 3 степени.
   • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
   • Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
   • Сердечная недостаточность класса II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев до исследуемого лечения.
   • Желудочковые аритмии >2 степени в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов.
   • Симптоматическая легочная эмболия в течение 28 дней до начала лечения.
10. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л или HbA1c >8%), несмотря на стандартную медикаментозную терапию.

11. Субъекты с:

    • Неразрешившаяся диарея степени 2 или выше по CTCAE, или
    • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание ABM-1310 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
12. Предшествующее или текущее заболевание глаз степени 2 или выше, такое как окклюзия вен сетчатки (ОКВ).

13. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие внутривенной противоинфекционной терапии в течение 2 недель до исследуемого лечения, включая, помимо прочего, инфекционные осложнения, приводящие к госпитализации, бактериемию, тяжелую пневмонию или активный туберкулез.

    • К зачислению допускаются субъекты с местными грибковыми инфекциями кожи или ногтей.

    Субъекты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострений хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании (за исключением антибиотиков, запрещенных протоколом).

14. Субъекты с трансплантацией твердых органов или гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет.

15. Пациенты, получающие химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель до исследуемого лечения, в том числе следующие:

    • Прием нитромочевины или митомицина-С в течение 6 недель до исследуемого лечения.
    • Прием фторурацила или таргетной терапии низкомолекулярными препаратами в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
    • Прием китайских травяных или патентованных лекарственных средств в течение 2 недель до исследуемого лечения по противоопухолевым показаниям.
16. Субъекты, получающие радикальную лучевую терапию или лучевую терапию более чем на 30% костного мозга или лучевую терапию всего мозга (WBRT) в течение 4 недель или паллиативную лучевую терапию нецелевых поражений с целью облегчения симптомов (например, лучевая терапия костей для облегчения боли) или стереотаксическая радиохирургия (включая SRS) в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
17. Побочные реакции, возникшие в результате предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до исходного уровня или ≤ 1 степени (CTCAE 5.0), за исключением алопеции или ≤ 2 степени периферической нейропатии, гипотиреоза, стабилизированного заместительной гормональной терапией, и т. д.
18. Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии, или которым, как ожидается, предстоит серьезная операция во время исследуемого лечения. Тем не менее, требуется минимум 2 недели на восстановление после серьезной операции до начала приема исследуемого препарата, если, по мнению исследователя, пациент восстановился после такой серьезной операции.
19. Субъекты, получающие в настоящее время терапевтические дозы варфарина натрия или любых других антикоагулянтов, производных кумарина.
20. Субъекты, которые получали системные кортикостероиды в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такого лечения, за исключением состояний, описанных в критериях включения для субъектов с BM. Примечание: субъекты, получавшие местные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды; дозы стероидов для замены надпочечников ≤ 10 мг/день, преднизолон или его эквивалент; Одноразовые глюкокортикоиды, вводимые для профилактики аллергии на контрастные вещества перед визуализацией с контрастным усилением, подходят для исследования.
21. Субъекты, которые в настоящее время получают лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT и не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
22. История злоупотребления алкоголем или зависимости в течение 3 месяцев до первой дозы.
23. Известное, задокументированное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в анамнезе, за исключением опиоидов, прописанных для обезболивания и т. д.
24. Прошлые или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования и помешать участию субъекта и его соблюдению.
25. Другие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола исследования.
26. Другие условия, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование.