Une étude sur l'ABM-1310 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées mutantes BRAF V600

Critère d'intégration:

1. Sujets capables de comprendre et de signer volontairement des formulaires de consentement éclairé (ICF).
2. Sujets masculins et féminins âgés de 18 ans et plus au moment du dépistage.
3. Patients atteints de tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement, localement avancées ou métastatiques avec (a) échec d'un traitement standard antérieur, (b) aucun traitement standard disponible, ou (c) pour lesquels le traitement standard n'est pas applicable considéré par le patient ou le traitement médecin. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement préalables.
4. La documentation de la mutation BRAF V600 positive est requise pour l'inscription (le rapport de test sanguin BRAF V600 est reçu au stade de l'escalade de dose). . Il est recommandé de fournir suffisamment d'échantillons de tissus tumoraux frais/archivés (échantillons de tumeurs inclus dans la paraffine fixés au formol [préféré]) ou 5 à 10 sections non colorées disponibles de bonne qualité pour la vérification du statut de mutation BRAF V600 au laboratoire central. Pour tout sujet qui n'est pas en mesure de fournir des échantillons de tumeurs appropriés et adéquats, une nouvelle biopsie (avec une sécurité contrôlable) peut être effectuée de manière non obligatoire si cela est possible, tel qu'évalué par l'investigateur et que le sujet donne son consentement éclairé ; si la re-biopsie est impossible ou refusée par le sujet, son admissibilité à l'inscription doit être confirmée à la fois par l'investigateur et le promoteur.

5. Les patients atteints de BM/tumeurs solides intracrâniennes primaires qui sont asymptomatiques ou qui sont symptomatiques mais sous une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 2 semaines sont éligibles pour l'inscription. Les critères spécifiques sont les suivants :

   • Sujets avec des BM inactifs et asymptomatiques/tumeurs solides intracrâniennes primaires ;
   • - Les sujets qui présentent des signes et symptômes neurologiques légers actifs ne nécessitant actuellement aucun traitement aux stéroïdes et qui n'ont aucun antécédent de crise d'épilepsie dans les 2 semaines précédant le début du traitement ;
   • - Sujets présentant des signes et symptômes neurologiques actifs et recevant une dose stable ou progressivement réduite jusqu'à 4 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour dans les 2 semaines précédant le début du traitement ;

6. Les sujets qui n'ont que des lésions évaluables sont autorisés à être inclus pour l'étape d'escalade de dose. Ils doivent avoir au moins une lésion mesurable (intracrânienne ou extracrânienne) telle que définie par les critères RECIST V1.1 ou RECIST v1.1 modifié pour les sujets atteints de BM ou les critères RANO pour les sujets atteints de tumeurs solides intracrâniennes primitives lors du dépistage au stade de l'expansion de la dose. Les lésions préalablement traitées par radiothérapie ne seront pas considérées comme des lésions cibles sauf en cas de progression significative révélée par l'imagerie.

   • Pour les BM provenant de tumeurs solides ;

     • Au moins une lésion extracrânienne mesurable est nécessaire si le diamètre le plus long de la lésion intracrânienne est inférieur à 0,5 cm (uniquement pour la phase d'expansion de la dose).
     • Les sujets présentant des lésions intracrâniennes mesurables de 0,5 à 3 cm de diamètre le plus long (la limite inférieure du diamètre le plus long est définie selon les critères RECIST V1.1 modifiés) sont autorisés pour l'étude, et les lésions extracrâniennes mesurables ne sont pas requises.
     • Les sujets présentant des lésions intracrâniennes> 3 cm de diamètre le plus long ne sont pas éligibles pour l'étude.
7. Score ECOG de 0 ou 1 ou score PS de Karnofsky ≥ 70.
8. Espérance de vie > 3 mois.

9. Fonction organique adéquate (pas de transfusion sanguine et pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'un autre support de stimulateur hématopoïétique dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude) confirmée par :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L ;
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/dl ;
   • Plaquettes (Plt) ≥ 75×10^9/L ;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ou bilirubine directe < LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN ;
   • Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (telle que calculée via la formule de Cockcroft-Gault basée sur le poids corporel réel du sujet) ;
   • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 x LSN pour les sujets ne recevant pas de traitement anticoagulant, et l'INR est maintenu dans la plage standard de traitement avant le début du médicament à l'étude pour les sujets recevant un traitement anticoagulant.

10. L'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) est négatif, ou HBsAg est positif mais le titre d'ADN du VHB est inférieur à la limite de détection inférieure du site participant au dépistage.

    • Les sujets positifs pour l'AgHBs ou l'ADN du VHB doivent être pris en charge conformément aux directives institutionnelles (un traitement anti-VHB, le cas échéant, et une surveillance étroite de la fonction hépatique et de la réplication de l'ADN du VHB doivent être effectués).

11. Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ou test positif d'anticorps contre le VHC au moment du dépistage, suivi d'un résultat négatif au test d'ARN-VHC.

    • Le test de l'ARN du VHC est effectué uniquement pour les sujets dont le résultat du test d'anticorps du VHC est positif.
12. Résultat négatif du test de dépistage du VIH au moment du dépistage.
13. Toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes avec une ménolipsie de moins de 12 mois doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude.
14. Doit accepter de prendre suffisamment de méthodes contraceptives avant le début du traitement à l'étude, pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Sujets capables d'avaler une capsule en entier (sans mâcher, écraser ou ouvrir).

Critère d'exclusion:

1. Sujets précédemment traités par des inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK (mais ceux qui ne tolèrent pas les toxicités des inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK sont éligibles pour le dépistage).
2. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
3. - Sujets ayant des antécédents de néoplasme malin dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exclusion du carcinome in situ guéri du col de l'utérus, du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer de la prostate localisé et d'autres tumeurs/cancers qui ont subi un traitement radical et n'ont montré aucun signe de maladie pendant au moins 3 ans (Ce critère d'exclusion ne s'applique qu'à l'étape d'expansion de la dose).
4. Sujets souffrant d'hypertension intracrânienne ou de risques associés (par exemple, infection intracrânienne, hémorragie intracrânienne).
5. Sujets présentant un épanchement pleural cliniquement non contrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas éligibles pour l'inscription.
6. Sujets atteints de méningite cancéreuse (maladie leptoméningée [LMD]).
7. Sujets ayant des antécédents d'AVC symptomatique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
8. Sujets souffrant de crises d'épilepsie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

9. Fonction cardiaque altérée ou trouble cardiovasculaire cliniquement significatif, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échographie cardiaque.
   • Syndrome du QT long congénital.
   • QTcF (tel que corrigé via la formule de Fridericia) ≥ 450 ms (hommes) ou 470 ms (femmes) au dépistage.
   • Bloc AV de grade 2 de type II ou bloc AV de grade 3.
   • Angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
   • Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
   • Insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude.
   • Arythmies ventriculaires > Grade 2 dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude.
   • Hypertension mal contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg malgré l'utilisation de médicaments antihypertenseurs.
   • Embolie pulmonaire symptomatique dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
10. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L ou HbA1c > 8 %) malgré un traitement médicamenteux standard.

11. Sujets avec :

    • Diarrhée non résolue de grade CTCAE 2 ou supérieur, ou
    • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladies gastro-intestinales pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'ABM-1310 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
12. Trouble oculaire antérieur ou actuel, de grade 2 ou supérieur, tel qu'une occlusion de la veine rétinienne (RVO).

13. Infections chroniques ou actives graves nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les complications infectieuses entraînant une hospitalisation, une bactériémie, une pneumonie grave ou une tuberculose active.

    • Les sujets atteints d'infections fongiques locales de la peau ou des ongles sont autorisés à s'inscrire.

    Les sujets recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir les infections des voies urinaires ou les exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude (à l'exception des antibiotiques interdits par le protocole).

14. Sujets ayant subi une greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années.

15. Patients recevant une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, y compris les éléments suivants :

    • Recevoir de la nitrosourée ou de la mitomycine-C dans les 6 semaines précédant le traitement de l'étude.
    • Recevoir du fluorouracile ou un traitement médicamenteux ciblé sur de petites molécules dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la période la plus longue) avant le traitement de l'étude.
    • Recevoir des herbes médicinales chinoises ou des médicaments brevetés dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude pour des indications anti-tumorales.
16. Sujets recevant une radiothérapie radicale ou une radiothérapie à plus de 30 % de la moelle osseuse ou de la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) dans les 4 semaines ou une radiothérapie palliative pour les lésions non ciblées dans le but de soulager les symptômes (par exemple, la radiothérapie osseuse pour le soulagement de la douleur) ou stéréotaxique radiochirurgie (y compris SRS) dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
17. Les effets indésirables résultant d'un traitement antitumoral antérieur n'ont pas été résolus à l'état initial ou ≤ grade 1 (CTCAE 5.0), à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique ≤ grade 2, de l'hypothyroïdie stabilisée par un traitement hormonal substitutif, etc.
18. Sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie ou qui devraient subir une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude. Cependant, un minimum de 2 semaines de temps de récupération entre la chirurgie majeure et le début du médicament à l'étude est nécessaire si, de l'avis de l'investigateur, le patient s'est rétabli d'une telle chirurgie majeure.
19. Sujets recevant actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine.
20. Sujets qui ont reçu des corticostéroïdes systémiques dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement, à l'exclusion des conditions décrites dans les critères d'inclusion pour les sujets atteints de BM. Remarque : sujets recevant des corticostéroïdes topiques, intranasaux ou inhalés ; doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 10 mg/jour de prednisone ou l'équivalent administré ; les glucocorticoïdes à usage unique administrés pour la prophylaxie de l'allergie aux produits de contraste avant l'imagerie de contraste sont éligibles pour l'étude.
21. Sujets qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu de prolonger l'intervalle QT et qui ne peuvent pas être interrompus ou passer à un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
22. Antécédents d'abus d'alcool ou de dépendance dans les 3 mois précédant la première dose.
23. Antécédents connus, documentés ou soupçonnés d'abus de drogues, attendez-vous à des opioïdes prescrits pour soulager la douleur, etc.
24. Preuve passée ou actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter les résultats de l'étude et interférer avec la participation du sujet et l'observance de l'étude.
25. Autres maladies concomitantes graves et/ou non contrôlées qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole d'étude.
26. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, sont inappropriées pour l'inscription à l'étude.