Een studie van ABM-1310 bij patiënten met BRAF V600-mutant gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die geïnformeerde toestemmingsformulieren (ICF's) kunnen begrijpen en vrijwillig ondertekenen.
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar en ouder op het moment van screening.
3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met (a) falen van eerdere standaardtherapie, (b) geen standaardtherapie beschikbaar, of (c) voor wie standaardtherapie niet van toepassing is, overwogen door de patiënt of behandelend arts. Er is geen limiet aan het aantal voorafgaande behandelingslijnen.
4. Documentatie van positieve BRAF V600-mutatie is vereist voor inschrijving (het bloed-BRAF V600-testrapport wordt ontvangen in de dosis-escalatiefase). Representatieve tumorspecimens die geschikt zijn voor bevestiging van BRAF V600-mutaties door retrospectieve analyse zijn vereist (alleen voor dosis-expansiefase) . Het wordt aanbevolen om voldoende verse/gearchiveerde tumorweefselmonsters (formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde tumorspecimens [bij voorkeur]) of 5-10 beschikbare ongekleurde coupes van goede kwaliteit te verstrekken voor verificatie van de BRAF V600-mutatiestatus in het centrale laboratorium. Voor elke proefpersoon die niet in staat is om geschikte en adequate tumorspecimens te leveren, kan een herbiopsie (met controleerbare veiligheid) worden uitgevoerd op een niet-verplichte manier als dit haalbaar is zoals beoordeeld door de onderzoeker en de proefpersoon geeft geïnformeerde toestemming; als herbiopsie onmogelijk is of geweigerd wordt door de proefpersoon, zal zijn/haar geschiktheid voor inschrijving worden bevestigd door zowel de onderzoeker als de opdrachtgever.

5. Patiënten met BM's/primaire intracraniale solide tumoren die asymptomatisch zijn, of die symptomatisch zijn maar op een stabiele of afnemende dosis steroïden gedurende ten minste 2 weken, komen in aanmerking voor inschrijving. De specifieke criteria zijn als volgt:

   • Proefpersonen met inactieve en asymptomatische BM's/primaire intracraniale solide tumoren;
   • Proefpersonen die actieve, milde neurologische tekenen en symptomen hebben die momenteel geen behandeling met steroïden behoeven, en geen voorgeschiedenis van epileptische aanvallen hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling;
   • Proefpersonen die actieve, neurologische tekenen en symptomen hebben en binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een stabiele of geleidelijk afnemende dosis tot 4 mg dexamethason (of equivalent) per dag gebruikten;

6. Proefpersonen die alleen evalueerbare laesies hebben, mogen worden opgenomen in de fase van dosisescalatie. Ze moeten ten minste één meetbare laesie hebben (intracraniaal of extracraniaal) zoals gedefinieerd door de RECIST V1.1-criteria of gewijzigde RECIST v1.1 voor proefpersonen met BM's of de RANO-criteria voor proefpersonen met primaire intracraniale vaste tumoren tijdens de screening in het dosisexpansiestadium. Laesies die eerder met radiotherapie zijn behandeld, worden niet als doellaesies beschouwd, tenzij significante progressie zoals aangetoond op beeldvorming.

   • Voor BM's van solide tumoren;

     • Ten minste één meetbare extracraniale laesie is vereist als de langste diameter van de intracraniale laesie kleiner is dan 0,5 cm (alleen voor dosisexpansiestadium).
     • Proefpersonen met meetbare intracraniale laesies met een langste diameter van 0,5-3 cm (de ondergrens van de langste diameter wordt gedefinieerd volgens de gewijzigde RECIST V1.1-criteria) mogen deelnemen aan het onderzoek en meetbare extracraniale laesies zijn niet vereist.
     • Proefpersonen met intracraniale laesies > 3 cm langste diameter komen niet in aanmerking voor het onderzoek.
7. ECOG-score van 0 of 1 of Karnofsky PS-score van ≥ 70.
8. Levensverwachting > 3 maanden.

9. Adequate orgaanfunctie (geen bloedtransfusie en geen gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor of andere hematopoëtische stimulator binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel), zoals blijkt uit:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Bloedplaatjes (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5,0 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn;
   • Bilirubine totaal ≤ 1,5 x ULN, of bilirubine direct < ULN voor patiënten met bilirubine totaalwaarden > 1,5 ULN;
   • Serumcreatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring > 50 ml/min (zoals berekend via Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht van de proefpersoon);
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN voor proefpersonen die geen antistollingstherapie krijgen, en INR wordt gehandhaafd binnen het standaardbehandelingsbereik voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel voor proefpersonen die antistollingstherapie krijgen.

10. Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) is negatief, of HBsAg is positief, maar de HBV-DNA-titer ligt onder de onderste detectielimiet van de deelnemende locatie bij de screening.

    • HBsAg-positieve of HBV-DNA-positieve proefpersonen moeten worden behandeld volgens de richtlijnen van de instelling (anti-HBV-therapie, indien van toepassing, en nauwkeurige monitoring van de leverfunctie en HBV-DNA-replicatie moeten worden uitgevoerd).

11. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest of positieve HCV-antilichaamtest op het moment van screening, gevolgd door een negatief HCV-RNA-testresultaat.

    • HCV-RNA-testen worden alleen uitgevoerd voor proefpersonen met een positief HCV-antilichaamtestresultaat.
12. Negatief HIV-testresultaat op het moment van screening.
13. Alle pre-menopauzale vrouwen en vrouwen met menolipsis < 12 maanden dienen binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatief zwangerschapstestresultaat te hebben.
14. Moet overeenkomen om voldoende anticonceptiemethoden te gebruiken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, tijdens de studie en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Proefpersonen die een capsule in hun geheel kunnen doorslikken (zonder te kauwen, pletten of openen).

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met BRAF- en/of MEK-remmers (maar degenen die de toxiciteit van BRAF- en/of MEK-remmers niet kunnen verdragen, komen in aanmerking voor screening).
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
3. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligne neoplasma binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van genezen carcinoma in situ van cervix, niet-melanome huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker en andere tumoren/kankers die een ingrijpende behandeling hebben ondergaan en gedurende ten minste 3 jaar (Dit uitsluitingscriterium is alleen van toepassing op dosisexpansiefase).
4. Proefpersonen met intracraniale hypertensie of bijbehorende risico's (bijv. intracraniale infectie, intracraniale bloeding).
5. Proefpersonen met klinisch ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die, naar het oordeel van de onderzoeker, niet in aanmerking komen voor inschrijving.
6. Proefpersonen met kankerachtige meningitis (leptomeningeale ziekte [LMD]).
7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van symptomatische beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
8. Proefpersonen met epileptische aanvallen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

9. Verminderde hartfunctie of klinisch significante cardiovasculaire aandoening, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald via cardiale echografie.
   • Lang QT-syndroom aangeboren.
   • QTcF (zoals gecorrigeerd via de Fridericia-formule) ≥ 450 ms (mannen) of 470 ms (vrouwen) bij screening.
   • Graad 2 type II AV-blok of graad 3 AV-blok.
   • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling.
   • Ventriculaire aritmieën > Graad 2 binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling.
   • Slecht gecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd als systolische bloeddruk van >160 mmHg of diastolische bloeddruk van >100 mmHg ondanks gebruik van antihypertensiva.
   • Symptomatische longembolie binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
10. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere glucose > 10 mmol/L of HbA1c > 8%) ondanks standaard medicamenteuze behandeling.

11. Onderwerpen met:

    • CTCAE graad 2 of hoger onopgeloste diarree, of
    • Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekten die de absorptie van ABM-1310 aanzienlijk kunnen veranderen (bijv. Ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
12. Eerdere of huidige oogaandoening graad 2 of hoger, zoals retinale veneuze occlusie (RVO).

13. Ernstige chronische of actieve infecties die intraveneuze anti-infectieuze therapie vereisen binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot infectieuze complicaties die leiden tot ziekenhuisopname, bacteriëmie, ernstige longontsteking of actieve tuberculose.

    • Proefpersonen met lokale schimmelinfecties van huid of nagels zijn toegestaan ​​voor inschrijving.

    Proefpersonen die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om urineweginfecties of exacerbaties van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor onderzoek (behalve voor antibiotica die door het protocol verboden zijn).

14. Onderwerpen met solide orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie in de afgelopen 5 jaar.

15. Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, waaronder de volgende:

    • Ontvangst van nitrosoureum of mitomycine-C binnen 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.
    • Ontvangen van fluorouracil of gerichte medicamenteuze therapie binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
    • Ontvangen van Chinese kruiden- of octrooigeneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling voor antitumorindicaties.
16. Proefpersonen die binnen 4 weken radicale radiotherapie of radiotherapie ondergaan tot meer dan 30% van het beenmerg of gehele hersenbestraling (WBRT), of palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies met als doel symptomen te verlichten (bijv. botbestraling voor pijnverlichting) of stereotactische radiotherapie radiochirurgie (inclusief SRS) binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Bijwerkingen die het gevolg waren van eerdere antitumortherapie die niet verdwenen naar baseline of ≤ graad 1 (CTCAE 5.0), behalve alopecia of ≤ graad 2 perifere neuropathie, hypothyreoïdie gestabiliseerd door hormoonsubstitutietherapie, etc.
18. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie of die naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan tijdens de studiebehandeling. Een hersteltijd van minimaal 2 weken vanaf een grote operatie tot het starten van het onderzoeksgeneesmiddel is echter vereist als de patiënt naar de mening van de onderzoeker hersteld is van een dergelijke grote operatie.
19. Onderwerpen die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia krijgen.
20. Proefpersonen die systemische corticosteroïden hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke behandeling, met uitzondering van aandoeningen beschreven in de inclusiecriteria voor proefpersonen met BM's. Opmerking: proefpersonen met topische, intranasale of inhalatiecorticosteroïden toegediend; bijniervervangende steroïddoses van ≤ 10 mg/dag prednison of het equivalent gegeven; glucocorticoïden voor eenmalig gebruik toegediend voor profylaxe van allergie voor contrastmiddelen voorafgaand aan contrastversterkte beeldvorming komen in aanmerking voor de studie.
21. Proefpersonen die momenteel worden behandeld met medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen en die niet kunnen worden stopgezet of kunnen worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
22. Geschiedenis van alcoholmisbruik of -verslaving binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
23. Bekende, gedocumenteerde of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, verwacht opioïden voorgeschreven voor pijnverlichting, enz.
24. Bewijs uit het verleden of heden van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden en de deelname en naleving van het onderzoek door de proefpersoon kan verstoren.
25. Andere ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende ziekten die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het onderzoeksprotocol in gevaar kunnen brengen.
26. Andere omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek.