En undersøgelse af ABM-1310 hos patienter med BRAF V600-mutant avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Emner, der er i stand til at forstå og frivilligt underskrive informerede samtykkeformularer (ICF'er).
2. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i en alder af 18 år og ældre på screeningstidspunktet.
3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede, lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer med (a) svigt af tidligere standardbehandling, (b) ingen standardterapi tilgængelig, eller (c) for hvem standardterapi ikke er relevant, vurderet af patienten eller behandlende læge. Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingslinjer.
4. Dokumentation for positiv BRAF V600-mutation er påkrævet for tilmelding (blod-BRAF V600-testrapporten modtages på dosis-eskaleringsstadiet). Repræsentative tumorprøver, der er egnede til bekræftelse af BRAF V600-mutationer ved retrospektiv analyse, er påkrævet (kun for dosisudvidelsesstadiet) . Det anbefales at levere tilstrækkelige friske/arkiverede tumorvævsprøver (formalinfikserede paraffinindlejrede tumorprøver [foretrukket]) eller 5-10 tilgængelige ufarvede sektioner af god kvalitet til verifikation af BRAF V600-mutationsstatus på centrallaboratoriet. For enhver forsøgsperson, der ikke er i stand til at give passende og tilstrækkelige tumorprøver, kan re-biopsi (med kontrollerbar sikkerhed) udføres på en ikke-obligatorisk måde, hvis det er muligt som vurderet af investigator, og forsøgspersonen giver informeret samtykke; hvis re-biopsi er umulig eller afvist af forsøgspersonen, skal hans/hendes berettigelse til tilmelding bekræftes af både investigator og sponsor.

5. Patienter med BM'er/primære intrakranielle solide tumorer, der er asymptomatiske, eller som er symptomatiske, men på en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 2 uger, er berettiget til optagelse. De specifikke kriterier er som følger:

   • Forsøgspersoner med inaktive og asymptomatiske BM'er/primære intrakranielle solide tumorer;
   • Personer, der har aktive, milde neurologiske tegn og symptomer, som i øjeblikket ikke kræver behandling med steroider, og som ikke har haft epileptiske anfald i anamnesen inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen;
   • Forsøgspersoner, der har aktive, neurologiske tegn og symptomer og var på en stabil eller gradvist reducerende dosis op til 4 mg dexamethason (eller tilsvarende) dagligt inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen;

6. Forsøgspersoner, der kun har evaluerbare læsioner, får lov til at blive inkluderet i dosiseskaleringsstadiet. De skal have mindst én målbar læsion (intrakraniel eller ekstrakraniel) som defineret af RECIST V1.1-kriterier eller modificeret RECIST v1.1 for forsøgspersoner med BM'er eller RANO-kriterierne for forsøgspersoner med primære intrakranielle solide tumorer under screening på dosisudvidelsesstadiet. Læsioner, der tidligere er behandlet med strålebehandling, skal ikke betragtes som mållæsioner, medmindre signifikant progression som vist på billeddiagnostik.

   • Til BM'er fra solide tumorer;

     • Der kræves mindst én målbar ekstrakraniel læsion, hvis den længste diameter af den intrakranielle læsion er mindre end 0,5 cm (kun for dosisudvidelsesstadiet).
     • Forsøgspersoner med målbare intrakranielle læsioner på 0,5-3 cm i den længste diameter (den nedre grænse for den længste diameter er defineret i henhold til de modificerede RECIST V1.1-kriterier) er tilladt i undersøgelsen, og målbare ekstrakranielle læsioner er ikke påkrævet.
     • Forsøgspersoner med intrakranielle læsioner > 3 cm i den længste diameter er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
7. ECOG-score på 0 eller 1 eller Karnofsky PS-score på ≥ 70.
8. Forventet levetid > 3 måneder.

9. Tilstrækkelig organfunktion (ingen blodtransfusion og ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor eller anden hæmatopoietisk stimulatorstøtte inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet) bekræftet som påvist af:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Blodplader (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede;
   • Bilirubin total ≤ 1,5 x ULN, eller bilirubin direkte < ULN for patienter med total bilirubinniveauer >1,5 ULN;
   • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel baseret på individets faktiske kropsvægt);
   • Internationalt normaliseret forhold (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN for forsøgspersoner, der ikke får antikoagulantbehandling, og INR opretholdes inden for standardbehandlingsområdet før påbegyndelse af studielægemidlet for forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling.

10. Hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) er negativ, eller HBsAg er positiv, men HBV DNA-titer er under den nedre detektionsgrænse for det deltagende sted ved screening.

    • HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive forsøgspersoner skal behandles i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer (anti-HBV-terapi, hvor det er relevant, og tæt overvågning af leverfunktion og HBV-DNA-replikation skal udføres).

11. Negativ hepatitis C-virus (HCV)-antistoftest eller positiv HCV-antistoftest på screeningstidspunktet efterfulgt af et negativt HCV-RNA-testresultat.

    • HCV-RNA-test udføres kun for forsøgspersoner med et positivt HCV-antistoftestresultat.
12. Negativt HIV-testresultat på screeningstidspunktet.
13. Alle præmenopausale kvinder og kvinder med menolipsis <12 måneder bør have et negativt graviditetstestresultat inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling.
14. Skal acceptere at tage tilstrækkelige præventionsmetoder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Forsøgspersoner, der er i stand til at sluge en kapsel i sin helhed (uden at tygge, knuse eller åbne).

Ekskluderingskriterier:

1. Personer, der tidligere er behandlet med BRAF- og/eller MEK-hæmmere (men dem, der ikke kan tåle toksiciteten af ​​BRAF- og/eller MEK-hæmmere, er berettiget til screening).
2. Kvinder, der er gravide eller ammer.
3. Forsøgspersoner med anamnese med maligne neoplasmer inden for 5 år før screening, undtagen helbredt carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudkræft, lokaliseret prostatacancer og andre tumorer/kræftformer, der har gennemgået radikal behandling og ikke har vist tegn på sygdom i mindst 3 år (Dette udelukkelseskriterium gælder kun for dosisudvidelsesstadiet).
4. Personer med intrakraniel hypertension eller associerede risici (f.eks. intrakraniel infektion, intrakraniel blødning).
5. Forsøgspersoner med klinisk ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, som efter investigators vurdering ikke er berettiget til optagelse.
6. Personer med kræftmeningitis (leptomeningeal sygdom [LMD]).
7. Forsøgspersoner med anamnese med symptomatisk slagtilfælde inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
8. Individer med epileptiske anfald inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

9. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse, herunder men ikke begrænset til nogen af ​​følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt via hjerteultralyd.
   • Langt QT-syndrom medfødt.
   • QTcF (som korrigeret via Fridericia-formlen) ≥ 450 ms (mænd) eller 470 ms (hunner) ved screening.
   • Grad 2 type II AV-blok eller grad 3 AV-blok.
   • Ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før start af studielægemidlet.
   • Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af studielægemidlet.
   • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før studiebehandling.
   • Ventrikulære arytmier > grad 2 inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling.
   • Dårligt kontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk på >160 mmHg eller diastolisk blodtryk på >100 mmHg trods brug af antihypertensiv medicin.
   • Symptomatisk lungeemboli inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling.
10. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende glukose >10 mmol/L eller HbA1c > 8%) trods standard lægemiddelbehandling.

11. Emner med:

    • CTCAE grad 2 eller højere uløst diarré, eller
    • Nedsat mave-tarmfunktion (GI) eller mave-tarm-sygdomme, der kan ændre absorptionen af ​​ABM-1310 væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
12. Tidligere eller nuværende, grad 2 eller højere øjenlidelse, såsom retinal veneokklusion (RVO).

13. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænsede, infektiøse komplikationer, der fører til hospitalsindlæggelse, bakteriæmi, svær lungebetændelse eller aktiv tuberkulose.

    • Personer med lokale svampeinfektioner i hud eller negle er tilladt til optagelse.

    Forsøgspersoner, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektioner eller forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettiget til undersøgelse (undtagen antibiotika, der er forbudt i henhold til protokollen).

14. Personer med fast organ eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de seneste 5 år.

15. Patienter, der modtager kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, herunder følgende:

    • Modtagelse af nitrosourea eller mitomycin-C inden for 6 uger før undersøgelsesbehandling.
    • Modtagelse af fluorouracil- eller småmolekyle-målrettet lægemiddelbehandling inden for 5 halveringstider eller 2 uger (alt efter hvad der er længst) før undersøgelsesbehandling.
    • Modtagelse af kinesisk urte- eller patentmedicin inden for 2 uger før studiebehandling for antitumorindikationer.
16. Personer, der modtager radikal strålebehandling eller strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarvs- eller helhjernestrålebehandling (WBRT) inden for 4 uger eller palliativ strålebehandling for ikke-mållæsioner med det formål at lindre symptomer (f.eks. knoglestrålebehandling til smertelindring) eller stereotaktisk radiokirurgi (inklusive SRS) inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
17. Bivirkninger som følge af tidligere antitumorbehandling, som ikke er løst til baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE 5.0), bortset fra alopeci eller ≤ grad 2 perifer neuropati, hypothyroidisme stabiliseret ved hormonsubstitutionsterapi osv.
18. Forsøgspersoner, der har gennemgået større operationer inden for 4 uger før undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi, eller som forventes at gennemgå større operationer under undersøgelsesbehandlingen. Der kræves dog minimum 2 ugers restitutionstid fra større operation til påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, hvis efter investigatorens vurdering er patienten kommet sig efter en sådan større operation.
19. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager terapeutiske doser af warfarinnatrium eller andre antikoagulanter af coumarin-derivat.
20. Forsøgspersoner, der har modtaget systemiske kortikosteroider inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling, eksklusive tilstande beskrevet i inklusionskriterier for forsøgspersoner med BM'er. Bemærk: forsøgspersoner med topikale, intranasale eller inhalerede kortikosteroider administreret; adrenal erstatningssteroiddoser på ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende givet; engangs glukokortikoider indgivet til profylakse af kontrastmiddelallergi før kontrastforstærket billeddannelse er kvalificerede til undersøgelsen.
21. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet, og som hverken kan seponeres eller skiftes til en anden medicin, før de påbegynder studielægemidlet.
22. Anamnese med alkoholmisbrug eller afhængighed inden for 3 måneder før den første dosis.
23. Kendt, dokumenteret eller mistænkt historie med stofmisbrug, forvente opioider ordineret til smertelindring osv.
24. Tidligere eller nuværende beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan påvirke undersøgelsens resultater og forstyrre forsøgspersonens deltagelse og undersøgelsesefterlevelse.
25. Andre alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
26. Andre forhold, der efter investigators vurdering er uhensigtsmæssige for optagelse i undersøgelsen.