Badanie ABM-1310 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją BRAF V600

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które są w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularze świadomej zgody (ICF).
2. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat i starsi w momencie badania przesiewowego.
3. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym z (a) niepowodzeniem wcześniejszej standardowej terapii, (b) standardową terapią niedostępną lub (c) u których standardowa terapia nie jest rozważana przez pacjenta lub lecząca Lekarz. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii zabiegowych.
4. Do włączenia wymagana jest dokumentacja dodatniej mutacji BRAF V600 (raport z testu BRAF V600 krwi jest odbierany na etapie zwiększania dawki). Wymagane są reprezentatywne próbki guza odpowiednie do potwierdzenia mutacji BRAF V600 przez analizę retrospektywną (tylko na etapie zwiększania dawki) . Zaleca się dostarczenie wystarczającej ilości świeżych/archiwizowanych próbek tkanki guza (utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie próbki guza [preferowane]) lub 5-10 dostępnych niewybarwionych skrawków dobrej jakości do weryfikacji statusu mutacji BRAF V600 w laboratorium centralnym. W przypadku każdego pacjenta, który nie jest w stanie dostarczyć odpowiednich i odpowiednich próbek guza, ponowną biopsję (z kontrolowanym bezpieczeństwem) można wykonać w sposób nieobowiązkowy, jeśli jest to wykonalne w ocenie badacza, a pacjent wyrazi świadomą zgodę; jeśli ponowna biopsja jest niemożliwa lub pacjent odmówił, jego/jej kwalifikacja do włączenia zostanie potwierdzona zarówno przez badacza, jak i sponsora.

5. Do włączenia kwalifikują się pacjenci z BM/pierwotnymi wewnątrzczaszkowymi guzami litymi bezobjawowymi lub objawowymi, lecz przyjmującymi steroidy w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 2 tygodnie. Szczegółowe kryteria są następujące:

   • Osoby z nieaktywnymi i bezobjawowymi BM/pierwotnymi wewnątrzczaszkowymi guzami litymi;
   • Osoby z aktywnymi, łagodnymi neurologicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi obecnie nie wymagającymi leczenia steroidami i bez napadów padaczkowych w wywiadzie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia;
   • Osoby z aktywnymi neurologicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, które przyjmowały stabilną lub stopniowo zmniejszaną dawkę do 4 mg deksametazonu (lub odpowiednika) na dobę w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia;

6. Osobników, u których występują tylko zmiany nadające się do oceny, można włączyć do etapu zwiększania dawki. Muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (wewnątrzczaszkową lub pozaczaszkową) zgodnie z kryteriami RECIST V1.1 lub zmodyfikowaną RECIST v1.1 dla pacjentów z BM lub kryteriami RANO dla pacjentów z pierwotnymi guzami litymi wewnątrzczaszkowymi podczas badania przesiewowego na etapie zwiększania dawki. Zmiany wcześniej leczone radioterapią nie powinny być uważane za zmiany docelowe, chyba że nastąpiła znaczna progresja, jak pokazano w obrazowaniu.

   • W przypadku BM z guzów litych;

     • Wymagana jest co najmniej jedna mierzalna zmiana pozaczaszkowa, jeśli najdłuższa średnica zmiany wewnątrzczaszkowej jest mniejsza niż 0,5 cm (tylko na etapie zwiększania dawki).
     • Pacjenci z mierzalnymi zmianami wewnątrzczaszkowymi o najdłuższej średnicy 0,5-3 cm (dolna granica najdłuższej średnicy jest zdefiniowana zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST V1.1) są dopuszczeni do badania, a mierzalne zmiany pozaczaszkowe nie są wymagane.
     • Osoby ze zmianami wewnątrzczaszkowymi o najdłuższej średnicy > 3 cm nie kwalifikują się do badania.
7. Wynik ECOG 0 lub 1 lub wynik PS Karnofsky'ego ≥ 70.
8. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

9. Prawidłowa czynność narządu (brak transfuzji krwi i brak stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów lub innego wspomagania stymulatora krwiotwórczego w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku) potwierdzona poprzez:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • płytki krwi (Plt) ≥ 75×10^9/l;
   • AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby;
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia < GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 GGN;
   • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta);
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x ULN u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego, a INR utrzymuje się w standardowym zakresie leczenia przed rozpoczęciem badania leku u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe.

10. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest ujemny lub HBsAg jest dodatni, ale miano DNA HBV jest poniżej dolnej granicy wykrywalności miejsca uczestniczącego w skriningu.

    • Pacjenci HBsAg-dodatni lub HBV-DNA powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi instytucji (w stosownych przypadkach należy prowadzić terapię anty-HBV oraz ściśle monitorować czynność wątroby i replikację HBV-DNA).

11. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV w czasie badania przesiewowego, a następnie ujemny wynik testu na obecność HCV-RNA.

    • Badanie HCV-RNA wykonuje się tylko u osób z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
12. Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV w momencie badania przesiewowego.
13. Wszystkie kobiety przed menopauzą i kobiety z menopauzą <12 miesięcy powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.
14. Musi wyrazić zgodę na stosowanie wystarczających metod antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Osoby, które są w stanie połknąć kapsułkę w całości (bez żucia, kruszenia lub otwierania).

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby wcześniej leczone inhibitorami BRAF i/lub MEK (ale ci, którzy nie tolerują toksyczności inhibitorów BRAF i/lub MEK, kwalifikują się do badań przesiewowych).
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Osoby z nowotworem złośliwym w wywiadzie w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyłączeniem wyleczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego i innych nowotworów/nowotworów, które przeszły radykalne leczenie i nie wykazywały objawów choroby przez co najmniej 3 lata (to kryterium wykluczenia ma zastosowanie tylko do etapu zwiększania dawki).
4. Osoby z nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym lub ryzykiem z nim związanym (np. infekcja wewnątrzczaszkowa, krwotok śródczaszkowy).
5. Pacjenci z niekontrolowanym klinicznie wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem, którzy w ocenie badacza nie kwalifikują się do włączenia.
6. Osoby z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (choroba opon mózgowo-rdzeniowych [LMD]).
7. Pacjenci z objawowym udarem w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Pacjenci z napadem padaczkowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

9. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne zaburzenie sercowo-naczyniowe, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą USG serca.
   • Wrodzony zespół długiego QT.
   • QTcF (skorygowany za pomocą wzoru Fridericia) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub 470 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego.
   • Blok AV stopnia 2 typu II lub blok AV stopnia 3.
   • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
   • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
   • Niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem w ramach badania.
   • Arytmie komorowe > stopnia 2. w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
   • Objawowa zatorowość płucna w ciągu 28 dni przed badanym leczeniem.
10. Źle kontrolowana cukrzyca (glukoza na czczo >10 mmol/l lub HbA1c >8%) pomimo standardowego leczenia farmakologicznego.

11. Przedmioty z:

    • nierozwiązana biegunka stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE lub
    • Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie ABM-1310 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
12. Przebyta lub obecna choroba oczu stopnia 2 lub wyższego, taka jak niedrożność żyły siatkówki (RVO).

13. Ciężkie przewlekłe lub aktywne infekcje wymagające dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed leczeniem w ramach badania, w tym między innymi powikłania infekcyjne prowadzące do hospitalizacji, bakteriemii, ciężkiego zapalenia płuc lub czynnej gruźlicy.

    • Do badania dopuszcza się osoby z miejscowymi zakażeniami grzybiczymi skóry lub paznokci.

    Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania infekcjom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania (z wyjątkiem antybiotyków zabronionych protokołem).

14. Pacjenci z przeszczepem narządu miąższowego lub krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat.

15. Pacjenci otrzymujący chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem, w tym:

    • Otrzymywanie nitrozomocznika lub mitomycyny-C w ciągu 6 tygodni przed badanym leczeniem.
    • Otrzymywanie fluorouracylu lub terapii celowanej lekami drobnocząsteczkowymi w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badanym leczeniem.
    • Otrzymywanie chińskiego leku ziołowego lub patentowego w ciągu 2 tygodni przed badanym lekiem ze wskazań przeciwnowotworowych.
16. Pacjenci otrzymujący radykalną radioterapię lub radioterapię do ponad 30% szpiku kostnego lub radioterapię całego mózgu (WBRT) w ciągu 4 tygodni lub radioterapię paliatywną w przypadku zmian innych niż docelowe w celu złagodzenia objawów (np. radioterapia kości w celu złagodzenia bólu) lub radioterapię stereotaktyczną radiochirurgia (w tym SRS) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
17. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 (CTCAE 5,0), z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2, niedoczynności tarczycy ustabilizowanej hormonalną terapią zastępczą itp.
18. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed leczeniem w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii lub którzy mają zostać poddani poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania. Jednakże wymagany jest co najmniej 2-tygodniowy okres rekonwalescencji od poważnej operacji do rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, jeśli w opinii badacza pacjent wyzdrowiał po takiej poważnej operacji.
19. Pacjenci otrzymujący obecnie terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych antykoagulantów będących pochodnymi kumaryny.
20. Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiego leczenia, z wyłączeniem stanów opisanych w kryteriach włączenia dla pacjentów z BM. Uwaga: osoby, którym podawano miejscowo, donosowo lub wziewnie kortykosteroidy; dawki steroidów zastępujących nadnercza wynoszące ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub podane odpowiedniki; do badania kwalifikują się glikokortykosteroidy jednorazowego użytku podawane w profilaktyce alergii na środek kontrastowy przed badaniem obrazowym z kontrastem.
21. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie lekiem, który wiąże się ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT i którego nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
22. Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
23. Znana, udokumentowana lub podejrzewana historia nadużywania narkotyków, spodziewane opioidy przepisywane w celu złagodzenia bólu itp.
24. Przeszłe lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą wpłynąć na wyniki badania i zakłócić udział uczestnika w badaniu i jego przestrzeganie.
25. Inne ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące choroby, które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem badania.
26. Inne warunki, które w ocenie badacza są nieodpowiednie do włączenia do badania.