Uno studio su ABM-1310 in pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione BRAF V600

Criterio di inclusione:

1. Soggetti in grado di comprendere e firmare volontariamente moduli di consenso informato (ICF).
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni al momento dello screening.
3. Pazienti con tumori solidi istologicamente o citologicamente confermati, localmente avanzati o metastatici con (a) fallimento della precedente terapia standard, (b) nessuna terapia standard disponibile o (c) per i quali la terapia standard non è applicabile considerata dal paziente o dal trattamento medico. Non c'è limite al numero di linee di trattamento precedenti.
4. Per l'arruolamento è richiesta la documentazione della mutazione BRAF V600 positiva (il referto del test BRAF V600 nel sangue viene ricevuto nella fase di aumento della dose). Sono richiesti campioni tumorali rappresentativi idonei per la conferma delle mutazioni BRAF V600 mediante analisi retrospettiva (solo per la fase di espansione della dose) . Si raccomanda di fornire sufficienti campioni di tessuto tumorale fresco/archiviato (campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina [preferiti]) o 5-10 sezioni non colorate disponibili di buona qualità per la verifica dello stato della mutazione BRAF V600 presso il laboratorio centrale. Per qualsiasi soggetto che non sia in grado di fornire campioni tumorali idonei e adeguati, la ri-biopsia (con sicurezza controllabile) può essere eseguita in modo non obbligatorio se è fattibile come valutato dallo sperimentatore e il soggetto dà il consenso informato; se la ri-biopsia è impossibile o rifiutata dal soggetto, la sua idoneità all'arruolamento deve essere confermata sia dallo sperimentatore che dallo sponsor.

5. I pazienti con BM / tumori solidi intracranici primari che sono asintomatici o che sono sintomatici ma con una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 2 settimane sono idonei per l'arruolamento. I criteri specifici sono i seguenti:

   • Soggetti con BM inattivi e asintomatici/tumori solidi intracranici primari;
   • - Soggetti che presentano segni e sintomi neurologici lievi attivi che attualmente non richiedono terapia con steroidi e che non hanno una storia di crisi epilettiche nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento;
   • Soggetti che presentano segni e sintomi neurologici attivi e assumevano una dose stabile o gradualmente ridotta fino a 4 mg di desametasone (o equivalente) al giorno nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento;

6. I soggetti che hanno solo lesioni valutabili possono essere inclusi per la fase di aumento della dose. Devono avere almeno una lesione misurabile (intracranica o extracranica) come definito dai criteri RECIST V1.1 o RECIST v1.1 modificato per i soggetti con BM o i criteri RANO per i soggetti con tumori solidi intracranici primari durante lo screening nella fase di espansione della dose. Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia non devono essere considerate lesioni bersaglio a meno che non si verifichi una progressione significativa come mostrato all'imaging.

   • Per BM da tumori solidi;

     • È necessaria almeno una lesione extracranica misurabile se il diametro più lungo della lesione intracranica è inferiore a 0,5 cm (solo per la fase di espansione della dose).
     • I soggetti con lesioni intracraniche misurabili di 0,5-3 cm di diametro maggiore (il limite inferiore del diametro maggiore è definito secondo i criteri RECIST V1.1 modificati) sono ammessi allo studio e non sono richieste lesioni extracraniche misurabili.
     • I soggetti con lesioni intracraniche > 3 cm di diametro maggiore non sono eleggibili per lo studio.
7. Punteggio ECOG di 0 o 1 o punteggio Karnofsky PS ≥ 70.
8. Aspettativa di vita > 3 mesi.

9. Adeguata funzionalità dell'organo (nessuna trasfusione di sangue e nessun uso di fattore stimolante le colonie di granulociti o altro supporto di stimolatori ematopoietici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio) confermata come evidenziato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Piastrine (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche;
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN;
   • Creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 50 mL/min (calcolata tramite la formula di Cockcroft-Gault basata sul peso corporeo effettivo del soggetto);
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN per i soggetti che non ricevono terapia anticoagulante e l'INR viene mantenuto all'interno dell'intervallo standard di trattamento prima dell'inizio del farmaco in studio per i soggetti che ricevono terapia anticoagulante.

10. L'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) è negativo o HBsAg è positivo ma il titolo di HBV DNA è inferiore al limite di rilevamento inferiore del sito partecipante allo screening.

    • I soggetti HBsAg-positivi o HBV-DNA positivi devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali (terapia anti-HBV, se del caso, e un attento monitoraggio della funzionalità epatica e della replicazione dell'HBV-DNA).

11. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo o positivo al test anticorpale HCV al momento dello screening seguito da un risultato negativo del test HCV-RNA.

    • Il test HCV-RNA viene eseguito solo per i soggetti con un risultato positivo del test anticorpale HCV.
12. Risultato negativo del test HIV al momento dello screening.
13. Tutte le donne in pre-menopausa e le donne con menolipsis <12 mesi devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Deve accettare di assumere metodi contraccettivi sufficienti prima dell'inizio del trattamento in studio, durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
15. Soggetti che sono in grado di deglutire una capsula intera (senza masticare, schiacciare o aprire).

Criteri di esclusione:

1. Soggetti precedentemente trattati con inibitori di BRAF e/o MEK (ma coloro che non possono tollerare le tossicità degli inibitori di BRAF e/o MEK sono eleggibili per lo screening).
2. Donne in gravidanza o che allattano.
3. Soggetti con anamnesi di neoplasia maligna nei 5 anni precedenti lo screening, escluso carcinoma in situ della cervice guarito, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato e altri tumori/cancri che sono stati sottoposti a trattamento radicale e non hanno mostrato segni di malattia per almeno 3 anni (questo criterio di esclusione è applicabile solo per la fase di espansione della dose).
4. Soggetti con ipertensione intracranica o rischi associati (ad es. infezione intracranica, emorragia intracranica).
5. - Soggetti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite clinicamente incontrollati che, a giudizio dello sperimentatore, non sono idonei per l'arruolamento.
6. Soggetti con meningite cancerosa (malattia leptomeningea [LMD]).
7. Soggetti con anamnesi di ictus sintomatico nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
8. Soggetti con crisi epilettica nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

9. Funzione cardiaca compromessa o disturbo cardiovascolare clinicamente significativo, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% determinata tramite ecografia cardiaca.
   • Sindrome del QT lungo congenita.
   • QTcF (come corretto tramite la formula di Fridericia) ≥ 450 ms (maschi) o 470 ms (femmine) allo screening.
   • Blocco AV di grado 2 di tipo II o blocco AV di grado 3.
   • Angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
   • - Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
   • Insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi prima del trattamento in studio.
   • Aritmie ventricolari >Grado 2 entro 6 mesi prima del trattamento in studio.
   • Ipertensione scarsamente controllata definita come pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg nonostante l'uso di farmaci antipertensivi.
   • Embolia polmonare sintomatica entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
10. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L o HbA1c >8%) nonostante la terapia farmacologica standard.

11. Soggetti con:

    • Diarrea irrisolta di grado 2 CTCAE o superiore, o
    • Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di ABM-1310 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
12. Disturbo oculare precedente o attuale, di grado 2 o superiore, come l'occlusione della vena retinica (RVO).

13. Infezioni croniche o attive gravi che richiedono una terapia antinfettiva per via endovenosa entro 2 settimane prima del trattamento in studio, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, complicanze infettive che portano al ricovero in ospedale, batteriemia, polmonite grave o tubercolosi attiva.

    • Sono ammessi all'arruolamento soggetti con infezioni fungine locali della pelle o delle unghie.

    I soggetti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire infezioni del tratto urinario o esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei per lo studio (ad eccezione degli antibiotici vietati dal protocollo).

14. Soggetti con trapianto di organi solidi o cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni.

15. Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento in studio, inclusi i seguenti:

    • Ricezione di nitrosourea o mitomicina-C entro 6 settimane prima del trattamento in studio.
    • Ricevere una terapia farmacologica mirata con fluorouracile o piccole molecole entro 5 emivite o 2 settimane (qualunque sia il periodo più lungo) prima del trattamento in studio.
    • Ricezione di medicinali cinesi a base di erbe o brevettati entro 2 settimane prima del trattamento in studio per indicazioni antitumorali.
16. Soggetti sottoposti a radioterapia radicale o radioterapia su più del 30% del midollo osseo o radioterapia dell'intero cervello (WBRT) entro 4 settimane o radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio allo scopo di alleviare i sintomi (ad es. radioterapia ossea per alleviare il dolore) o stereotassica radiochirurgia (incluso SRS) entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
17. Reazioni avverse derivate da una precedente terapia antitumorale che non si sono risolte al basale o ≤ grado 1 (CTCAE 5.0), ad eccezione di alopecia o neuropatia periferica di ≤ grado 2, ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva, ecc.
18. - Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia o che dovrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio. Tuttavia, è richiesto un tempo di recupero minimo di 2 settimane dall'intervento chirurgico maggiore all'inizio del farmaco in studio se, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente si è ripreso da tale intervento chirurgico importante.
19. Soggetti che stanno attualmente ricevendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o altri anticoagulanti cumarinici.
20. Soggetti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici nelle 2 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento, escluse le condizioni descritte nei criteri di inclusione per i soggetti con BM. Nota: soggetti a cui sono stati somministrati corticosteroidi topici, intranasali o inalatori; dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤ 10 mg/die di prednisone o l'equivalente somministrato; I glucocorticoidi monouso somministrati per la profilassi dell'allergia ai mezzi di contrasto prima dell'imaging con mezzo di contrasto sono idonei per lo studio.
21. - Soggetti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio.
22. Storia di abuso o dipendenza da alcol entro 3 mesi prima della prima dose.
23. Storia nota, documentata o sospetta di abuso di droghe, si aspettano oppioidi prescritti per alleviare il dolore, ecc.
24. Evidenza passata o attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare i risultati dello studio e interferire con la partecipazione del soggetto e la compliance allo studio.
25. Altre malattie concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo dello studio.
26. Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, non sono appropriate per l'arruolamento nello studio.