Studie ABM-1310 u pacientů s pokročilými solidními nádory BRAF V600

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty, které jsou schopny porozumět formulářům informovaného souhlasu (ICF) a dobrovolně je podepsat.
2. Mužské a ženské subjekty ve věku 18 let a starší v době screeningu.
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými, lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory s (a) selháním předchozí standardní terapie, (b) není dostupná standardní terapie nebo (c) pro které není standardní terapie použitelná, kterou pacient nebo ošetřující pacient zvažuje lékař. Počet předchozích léčebných linií není omezen.
4. Pro zařazení do studie je vyžadována dokumentace pozitivní mutace BRAF V600 (zpráva o krevním testu BRAF V600 je obdržena ve fázi eskalace dávky). Jsou vyžadovány reprezentativní vzorky nádoru vhodné pro potvrzení mutací BRAF V600 retrospektivní analýzou (pouze pro fázi expanze dávky). . Pro ověření stavu mutace BRAF V600 v centrální laboratoři se doporučuje poskytnout dostatek čerstvých/archivovaných vzorků nádorové tkáně (vzorky nádoru zalité ve formalínu [preferováno]) nebo 5–10 dostupných nebarvených řezů dobré kvality. U jakéhokoli subjektu, který není schopen poskytnout vhodné a adekvátní vzorky nádoru, může být rebiopsie (s kontrolovatelnou bezpečností) provedena nepovinným způsobem, pokud je to proveditelné podle hodnocení zkoušejícího a subjekt dává informovaný souhlas; pokud je rebiopsie nemožná nebo odmítnutá subjektem, jeho/její způsobilost k zápisu potvrdí jak zkoušející, tak zadavatel.

5. Pacienti s BM/primárními intrakraniálními solidními tumory, které jsou asymptomatické nebo symptomatické, ale užívají stabilní nebo klesající dávku steroidů po dobu alespoň 2 týdnů, jsou způsobilí k zařazení. Konkrétní kritéria jsou následující:

   • Subjekty s neaktivními a asymptomatickými BM/primárními intrakraniálními solidními tumory;
   • Subjekty, které mají aktivní, mírné neurologické známky a symptomy, které v současnosti nevyžadují žádnou terapii steroidy a nemají v anamnéze epileptický záchvat během 2 týdnů před zahájením léčby;
   • Jedinci, kteří mají aktivní neurologické známky a příznaky a byli na stabilní nebo postupně se snižující dávce až 4 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně během 2 týdnů před zahájením léčby;

6. Subjekty, které mají pouze hodnotitelné léze, mohou být zahrnuty do fáze eskalace dávky. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi (intrakraniální nebo extrakraniální), jak je definováno kritérii RECIST V1.1 nebo modifikovaným RECIST v1.1 pro subjekty s BM nebo kritérii RANO pro subjekty s primárními intrakraniálními solidními nádory během screeningu ve fázi expanze dávky. Léze dříve léčené radioterapií se nepovažují za cílové léze, pokud nedojde k významné progresi, jak je ukázáno na zobrazení.

   • Pro BM ze solidních nádorů;

     • Pokud je nejdelší průměr intrakraniální léze menší než 0,5 cm (pouze pro fázi expanze dávky), je vyžadována alespoň jedna měřitelná extrakraniální léze.
     • Subjekty s měřitelnými intrakraniálními lézemi o nejdelším průměru 0,5-3 cm (spodní hranice nejdelšího průměru je definována podle modifikovaných kritérií RECIST V1.1) jsou povoleny pro studii a měřitelné extrakraniální léze nejsou vyžadovány.
     • Subjekty s intrakraniálními lézemi o nejdelším průměru > 3 cm nejsou způsobilé pro studii.
7. ECOG skóre 0 nebo 1 nebo Karnofsky PS skóre ≥ 70.
8. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

9. Přiměřená orgánová funkce (žádná krevní transfuze a žádné použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo jiné podpory hematopoetických stimulátorů během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku) potvrzené, jak dokládají:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Krevní destičky (Plt) ≥ 75×10^9/l;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy;
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin < ULN u pacientů s celkovými hladinami bilirubinu > 1,5 ULN;
   • Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce na základě skutečné tělesné hmotnosti subjektu);
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN pro subjekty, které nedostávají antikoagulační terapii, a INR je udržován ve standardním rozsahu léčby před zahájením studie u subjektů, které dostávají antikoagulační terapii.

10. Povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) je negativní nebo HBsAg je pozitivní, ale titr HBV DNA je pod spodním detekčním limitem zúčastněného místa při screeningu.

    • HBsAg-pozitivní nebo HBV-DNA pozitivní jedinci musí být léčeni podle institucionálních směrnic (je-li to vhodné, anti-HBV terapie a pečlivé sledování jaterních funkcí a replikace HBV-DNA).

11. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní test na protilátky HCV v době screeningu následovaný negativním výsledkem testu HCV-RNA.

    • Testování HCV-RNA se provádí pouze u subjektů s pozitivním výsledkem testu na protilátky HCV.
12. Negativní výsledek HIV testu v době screeningu.
13. Všechny ženy před menopauzou a ženy s menolipsou <12 měsíců by měly mít negativní výsledek těhotenského testu do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
14. Musí souhlasit s užíváním dostatečných antikoncepčních metod před zahájením studijní léčby, během studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
15. Subjekty, které jsou schopny spolknout tobolku celou (bez žvýkání, drcení nebo otevírání).

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty dříve léčené inhibitory BRAF a/nebo MEK (ale ti, kteří netolerují toxicitu inhibitorů BRAF a/nebo MEK, jsou způsobilí pro screening).
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
3. Subjekty s anamnézou maligního novotvaru během 5 let před screeningem, s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty a dalších nádorů/rakovin, které podstoupily radikální léčbu a nevykazovaly žádné známky onemocnění po dobu nejméně 3 let (Toto vylučovací kritérium je použitelné pouze pro fázi expanze dávky).
4. Subjekty s intrakraniální hypertenzí nebo souvisejícími riziky (např. intrakraniální infekce, intrakraniální krvácení).
5. Subjekty s klinicky nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem, kteří podle úsudku zkoušejícího nejsou způsobilí pro zařazení.
6. Subjekty s rakovinnou meningitidou (leptomeningeální onemocnění [LMD]).
7. Subjekty s anamnézou symptomatické cévní mozkové příhody během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
8. Subjekty s epileptickým záchvatem během 14 dnů před zahájením studijní léčby.

9. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární porucha, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno ultrazvukem srdce.
   • Vrozený syndrom dlouhého QT.
   • QTcF (upraveno pomocí Fridericia vzorce) ≥ 450 ms (muži) nebo 470 ms (ženy) při screeningu.
   • AV blokáda 2. stupně nebo AV blokáda 3. stupně.
   • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zahájením studie.
   • Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie.
   • Srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců před studijní léčbou.
   • Ventrikulární arytmie > 2. stupně během 6 měsíců před studijní léčbou.
   • Špatně kontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg navzdory užívání antihypertenziv.
   • Symptomatická plicní embolie během 28 dnů před studijní léčbou.
10. Špatně kontrolovaný diabetes (glukóza nalačno >10 mmol/l nebo HbA1c > 8 %) navzdory standardní medikamentózní léčbě.

11. Předměty s:

    • CTCAE stupeň 2 nebo vyšší neřešený průjem, popř
    • Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, která mohou významně změnit absorpci ABM-1310 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
12. Předchozí nebo aktuální oční porucha 2. nebo vyššího stupně, jako je okluze retinální žíly (RVO).

13. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antiinfekční léčbu během 2 týdnů před léčbou ve studii, včetně, ale bez omezení, infekčních komplikací vedoucích k hospitalizaci, bakteriémii, těžké pneumonii nebo aktivní tuberkulóze.

    • Subjekty s lokálními plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů se mohou zapsat.

    Subjekty, které dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekcí močových cest nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci) jsou způsobilé pro studii (s výjimkou antibiotik zakázaných protokolem).

14. Subjekty s transplantací solidních orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk během posledních 5 let.

15. Pacienti léčení chemoterapií, cílenou terapií nebo imunoterapií během 4 týdnů před studijní léčbou, včetně následujících:

    • Příjem nitrosomočoviny nebo mitomycinu-C během 6 týdnů před studijní léčbou.
    • Podávání fluorouracilu nebo cílené lékové terapie s malými molekulami během 5 poločasů nebo 2 týdnů (podle toho, co je delší) před studijní léčbou.
    • Obdržení čínské bylinné nebo patentové medicíny do 2 týdnů před studijní léčbou protinádorových indikací.
16. Subjekty, které dostávají radikální radioterapii nebo radioterapii na více než 30 % kostní dřeně nebo radioterapii celého mozku (WBRT) během 4 týdnů nebo paliativní radioterapii pro necílové léze s cílem zmírnit symptomy (např. radioterapie kostí pro úlevu od bolesti) nebo stereotaktické radiochirurgie (včetně SRS) během 2 týdnů před zahájením studie.
17. Nežádoucí účinky byly důsledkem předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (CTCAE 5,0), s výjimkou alopecie nebo periferní neuropatie ≤ 2. stupně, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií atd.
18. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před studovanou léčbou nebo se nezotavily z vedlejších účinků takové terapie nebo u kterých se očekává, že během studijní léčby podstoupí větší chirurgický zákrok. Pokud se však podle názoru zkoušejícího pacient z takového velkého chirurgického zákroku zotavil, je vyžadována minimálně 2 týdenní doba zotavení od velkého chirurgického zákroku do zahájení studie léku.
19. Subjekty, které v současné době dostávají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu.
20. Subjekty, které dostaly systémové kortikosteroidy během 2 týdnů před zahájením studie s léčivem nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takové léčby, s výjimkou stavů popsaných v zařazovacích kritériích pro subjekty s BM. Poznámka: subjekty, kterým byly podávány topické, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy; adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalent; jednorázové glukokortikoidy podávané k profylaxi alergie na kontrastní látky před zobrazením pomocí kontrastu jsou vhodné pro studii.
21. Subjekty, které v současné době dostávají léčbu medikací, u které je známé riziko prodloužení QT intervalu, a kterou nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
22. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo závislosti během 3 měsíců před první dávkou.
23. Známá, zdokumentovaná nebo podezřelá historie zneužívání drog, očekávejte opioidy předepsané pro úlevu od bolesti atd.
24. Minulé nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit výsledky studie a narušit účast subjektu a dodržování studie.
25. Jiná závažná a/nebo nekontrolovaná doprovodná onemocnění, která by mohla způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu studie.
26. Další podmínky, které jsou podle úsudku zkoušejícího nevhodné pro zařazení do studie.