En studie av ABM-1310 hos pasienter med BRAF V600-mutant avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Emner som er i stand til å forstå og frivillig signere informerte samtykkeskjemaer (ICFs).
2. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i en alder av 18 år og eldre på tidspunktet for screening.
3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftede, lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster med (a) svikt i tidligere standardbehandling, (b) ingen standardbehandling tilgjengelig, eller (c) for hvem standardterapi ikke er aktuelt vurdert av pasienten eller behandler lege. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer.
4. Dokumentasjon på positiv BRAF V600-mutasjon kreves for registrering (blod-BRAF V600-testrapporten mottas på doseeskaleringsstadiet). Representative tumorprøver egnet for bekreftelse av BRAF V600-mutasjoner ved retrospektiv analyse kreves (kun for doseekspansjonsstadiet) . Det anbefales å gi tilstrekkelig med ferske/arkiverte tumorvevsprøver (formalinfikserte parafininnstøpte tumorprøver [foretrukket]) eller 5-10 tilgjengelige ufargede seksjoner av god kvalitet for verifisering av BRAF V600-mutasjonsstatus ved sentrallaboratoriet. For enhver forsøksperson som ikke er i stand til å gi egnede og adekvate svulstprøver, kan re-biopsi (med kontrollerbar sikkerhet) utføres på en ikke-obligatorisk måte hvis det er mulig som vurdert av etterforskeren og forsøkspersonen gir informert samtykke; hvis re-biopsi er umulig eller nektet av forsøkspersonen, skal hans/hennes kvalifisering for registrering bekreftes av både etterforskeren og sponsoren.

5. Pasienter med BM/primære intrakranielle solide svulster som er asymptomatiske, eller som er symptomatiske, men på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 2 uker, er kvalifisert for registrering. De spesifikke kriteriene er som følger:

   • Personer med inaktive og asymptomatiske BMs/primære intrakranielle solide svulster;
   • Personer som har aktive, milde nevrologiske tegn og symptomer som for tiden ikke krever behandling med steroider, og som ikke har hatt epileptiske anfall i anamnesen innen 2 uker før behandlingsstart;
   • Personer som har aktive, nevrologiske tegn og symptomer og hadde en stabil eller gradvis reduserende dose opp til 4 mg deksametason (eller tilsvarende) per dag innen 2 uker før behandlingsstart;

6. Forsøkspersoner som kun har evaluerbare lesjoner kan inkluderes i doseeskaleringsstadiet. De må ha minst én målbar lesjon (intrakraniell eller ekstrakraniell) som definert av RECIST V1.1-kriterier eller modifisert RECIST v1.1 for forsøkspersoner med BM eller RANO-kriteriene for forsøkspersoner med primære intrakranielle solide svulster under screening på doseekspansjonsstadiet. Lesjoner tidligere behandlet med strålebehandling skal ikke anses som mållesjoner med mindre signifikant progresjon som vist på bildediagnostikk.

   • For BM fra solide svulster;

     • Minst én målbar ekstrakraniell lesjon er nødvendig hvis den lengste diameteren til den intrakranielle lesjonen er mindre enn 0,5 cm (kun for doseekspansjonsstadiet).
     • Personer med målbare intrakranielle lesjoner på 0,5-3 cm i lengste diameter (den nedre grensen for lengste diameter er definert i henhold til de modifiserte RECIST V1.1-kriteriene) er tillatt i studien, og målbare ekstrakranielle lesjoner er ikke nødvendig.
     • Personer med intrakranielle lesjoner > 3 cm i lengste diameter er ikke kvalifisert for studien.
7. ECOG-score på 0 eller 1 eller Karnofsky PS-score på ≥ 70.
8. Forventet levealder > 3 måneder.

9. Tilstrekkelig organfunksjon (ingen blodtransfusjon og ingen bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor, eller annen hematopoietisk stimulatorstøtte innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet) bekreftet som bevist av:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Blodplater (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede;
   • Bilirubin totalt ≤ 1,5 x ULN, eller bilirubin direkte < ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 ULN;
   • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (som beregnet via Cockcroft-Gault-formelen basert på personens faktiske kroppsvekt);
   • International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN for forsøkspersoner som ikke får antikoagulantbehandling, og INR opprettholdes innenfor standardbehandlingsområdet før oppstart av studiemedikamentet for forsøkspersoner som får antikoagulantbehandling.

10. Hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) er negativt, eller HBsAg er positivt, men HBV DNA-titer er under den nedre deteksjonsgrensen for det deltakende stedet ved screening.

    • HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive forsøkspersoner skal behandles i henhold til institusjonelle retningslinjer (anti-HBV-terapi, der det er hensiktsmessig, og nøye overvåking av leverfunksjon og HBV-DNA-replikasjon skal utføres).

11. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest eller positiv HCV antistofftest på tidspunktet for screening etterfulgt av et negativt HCV-RNA-testresultat.

    • HCV-RNA-testing utføres kun for forsøkspersoner med et positivt HCV-antistofftestresultat.
12. Negativt resultat på HIV-testen på tidspunktet for screening.
13. Alle premenopausale kvinner og kvinner med menolipsis <12 måneder bør ha et negativt graviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
14. Må godta å ta tilstrekkelige prevensjonsmetoder før oppstart av studiebehandling, under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
15. Personer som er i stand til å svelge en kapsel i sin helhet (uten å tygge, knuse eller åpne).

Ekskluderingskriterier:

1. Personer som tidligere er behandlet med BRAF- og/eller MEK-hemmere (men de som ikke tåler toksisiteten til BRAF- og/eller MEK-hemmere er kvalifisert for screening).
2. Kvinner som er gravide eller ammer.
3. Personer med en historie med maligne neoplasmer innen 5 år før screening, unntatt helbredet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkreft, lokalisert prostatakreft og andre svulster/kreftformer som har gjennomgått radikal behandling og ikke vist tegn til sykdom i minst 3 år (Dette eksklusjonskriteriet gjelder kun for doseutvidelsesstadiet).
4. Personer med intrakraniell hypertensjon eller tilhørende risiko (f.eks. intrakraniell infeksjon, intrakraniell blødning).
5. Personer med klinisk ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som etter utforskerens vurdering ikke er kvalifisert for registrering.
6. Personer med kreft meningitt (leptomeningeal sykdom [LMD]).
7. Personer med symptomatisk hjerneslag i anamnesen innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
8. Pasienter med epileptiske anfall innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

9. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

   • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt via hjerteultralyd.
   • Langt QT-syndrom medfødt.
   • QTcF (korrigert via Fridericia-formelen) ≥ 450 ms (hanner) eller 470 ms (kvinner) ved screening.
   • Grad 2 type II AV-blokk eller grad 3 AV-blokk.
   • Ustabil angina pectoris innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin.
   • Akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin.
   • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere hjertesvikt innen 6 måneder før studiebehandling.
   • Ventrikulære arytmier > grad 2 innen 6 måneder før studiebehandling.
   • Dårlig kontrollert hypertensjon som definert som systolisk blodtrykk på >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk på >100 mmHg til tross for bruk av antihypertensive medisiner.
   • Symptomatisk lungeemboli innen 28 dager før studiebehandling.
10. Dårlig kontrollert diabetes (fastende glukose >10 mmol/L eller HbA1c > 8%) til tross for standard medikamentell behandling.

11. Emner med:

    • CTCAE grad 2 eller høyere uløst diaré, eller
    • Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdommer som signifikant kan endre absorpsjonen av ABM-1310 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
12. Tidligere eller nåværende, grad 2 eller høyere øyelidelse, slik som retinal veneokklusjon (RVO).

13. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner som krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før studiebehandling, inkludert men ikke begrensede infeksjonskomplikasjoner som fører til sykehusinnleggelse, bakteriemi, alvorlig lungebetennelse eller aktiv tuberkulose.

    • Personer med lokale soppinfeksjoner i hud eller negler er tillatt for påmelding.

    Personer som mottar profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjoner eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert for studier (bortsett fra antibiotika som er forbudt i henhold til protokollen).

14. Personer med solid organ eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene.

15. Pasienter som får kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi innen 4 uker før studiebehandling, inkludert følgende:

    • Får nitrosourea eller mitomycin-C innen 6 uker før studiebehandling.
    • Mottak av fluorouracil eller småmolekylær medikamentell behandling innen 5 halveringstider eller 2 uker (det som er lengst) før studiebehandlingen.
    • Motta kinesisk urte- eller patentmedisin innen 2 uker før studiebehandling for antitumorindikasjoner.
16. Personer som får radikal strålebehandling eller strålebehandling til mer enn 30 % av benmargs- eller helhjernestrålebehandling (WBRT) innen 4 uker eller palliativ strålebehandling for ikke-mållesjoner med sikte på å lindre symptomer (f.eks. beinstrålebehandling for smertelindring) eller stereotaktisk radiokirurgi (inkludert SRS) innen 2 uker før oppstart av studiemedisin.
17. Bivirkninger som følge av tidligere antitumorbehandling som ikke har gått tilbake til baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE 5.0), bortsett fra alopecia eller ≤ grad 2 perifer nevropati, hypotyreose stabilisert ved hormonsubstitusjonsterapi, etc.
18. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før studiebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi eller som forventes å gjennomgå større operasjoner under studiebehandlingen. Det kreves imidlertid minimum 2 ukers restitusjonstid fra større operasjon til oppstart av studiemedikamentet dersom etter etterforskerens oppfatning har pasienten kommet seg etter en slik større operasjon.
19. Personer som for tiden mottar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre kumarinderivater av antikoagulanter.
20. Pasienter som har fått systemiske kortikosteroider innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling, unntatt tilstander beskrevet i inklusjonskriteriene for forsøkspersoner med BM. Merk: personer med topikale, intranasale eller inhalerte kortikosteroider administrert; binyrerstatningssteroiddoser på ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende gitt; engangs glukokortikoider administrert for profylakse av kontrastmiddelallergi før kontrastforsterket bildebehandling er kvalifisert for studien.
21. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet, og som ikke kan seponeres eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedisin.
22. Anamnese med alkoholmisbruk eller avhengighet innen 3 måneder før første dose.
23. Kjent, dokumentert eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, forvente opioider foreskrevet for smertelindring, etc.
24. Tidligere eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke resultatene av studien og forstyrre forsøkspersonens deltakelse og etterlevelse av studien.
25. Andre alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige sykdommer som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av studieprotokollen.
26. Andre forhold som etter utrederens vurdering er uhensiktsmessige for opptak til studiet.