Un estudio de ABM-1310 en pacientes con tumores sólidos avanzados mutantes BRAF V600

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que sean capaces de comprender y firmar voluntariamente formularios de consentimiento informado (ICF).
2. Sujetos masculinos y femeninos de 18 años o más en el momento de la selección.
3. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente con (a) fracaso de la terapia estándar anterior, (b) terapia estándar no disponible, o (c) para quienes la terapia estándar no es aplicable considerada por el paciente o el tratamiento médico. No hay límite en el número de líneas de tratamiento previo.
4. Se requiere documentación de mutación BRAF V600 positiva para la inscripción (el informe de la prueba BRAF V600 en sangre se recibe en la etapa de aumento de la dosis). Se requieren muestras tumorales representativas adecuadas para la confirmación de las mutaciones BRAF V600 mediante análisis retrospectivo (solo para la etapa de expansión de la dosis) . Se recomienda proporcionar suficientes muestras de tejido tumoral frescas/archivadas (especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina [preferiblemente]) o 5-10 secciones disponibles sin teñir de buena calidad para verificar el estado de mutación BRAF V600 en el laboratorio central. Para cualquier sujeto que no pueda proporcionar muestras tumorales adecuadas y adecuadas, se puede realizar una nueva biopsia (con seguridad controlable) de manera no obligatoria si es factible según lo evaluado por el investigador y el sujeto da su consentimiento informado; si la nueva biopsia es imposible o el sujeto la rechaza, tanto el investigador como el patrocinador confirmarán su elegibilidad para la inscripción.

5. Los pacientes con BM/tumores sólidos intracraneales primarios que son asintomáticos o que son sintomáticos pero con una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 2 semanas son elegibles para la inscripción. Los criterios específicos son los siguientes:

   • Sujetos con BM inactivos y asintomáticos/tumores sólidos intracraneales primarios;
   • Sujetos que tienen signos y síntomas neurológicos leves activos que actualmente no requieren terapia con esteroides y no tienen antecedentes de ataques epilépticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento;
   • Sujetos que tienen signos y síntomas neurológicos activos y estaban en una dosis estable o que se reducía gradualmente hasta 4 mg de dexametasona (o equivalente) por día dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento;

6. Los sujetos que solo tienen lesiones evaluables pueden incluirse en la etapa de escalada de dosis. Deben tener al menos una lesión medible (intracraneal o extracraneal) según lo definido por los criterios RECIST V1.1 o RECIST v1.1 modificado para sujetos con BM o los criterios RANO para sujetos con tumores sólidos intracraneales primarios durante la detección en la etapa de expansión de dosis. Las lesiones previamente tratadas con radioterapia no se considerarán lesiones diana a menos que se muestre una progresión significativa en las imágenes.

   • Para BM de tumores sólidos;

     • Se requiere al menos una lesión extracraneal medible si el diámetro más largo de la lesión intracraneal es inferior a 0,5 cm (solo para la etapa de expansión de la dosis).
     • Los sujetos con lesiones intracraneales medibles de 0,5-3 cm de diámetro más largo (el límite inferior del diámetro más largo se define de acuerdo con los criterios RECIST V1.1 modificados) están permitidos para el estudio y no se requieren lesiones extracraneales medibles.
     • Los sujetos con lesiones intracraneales > 3 cm de diámetro mayor no son elegibles para el estudio.
7. Puntuación ECOG de 0 o 1 o puntuación Karnofsky PS de ≥ 70.
8. Esperanza de vida > 3 meses.

9. Función adecuada de los órganos (sin transfusión de sangre y sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos u otro apoyo estimulador hematopoyético dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) confirmada según lo evidenciado por:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Plaquetas (Plt) ≥ 75×10^9/L;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, o bilirrubina directa < LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 LSN;
   • Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault basada en el peso corporal real del sujeto);
   • Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 x LSN para sujetos que no reciben terapia anticoagulante, y el INR se mantiene dentro del rango estándar de tratamiento antes de comenzar con el fármaco del estudio para sujetos que reciben terapia anticoagulante.

10. El antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) es negativo, o el HBsAg es positivo pero el título de ADN del VHB está por debajo del límite de detección inferior del sitio participante en la selección.

    • Los sujetos con HBsAg positivo o VHB-ADN positivo se manejarán de acuerdo con las pautas institucionales (se realizará una terapia anti-VHB, cuando corresponda, y una estrecha vigilancia de la función hepática y la replicación del VHB-ADN).

11. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva en el momento de la detección, seguida de un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC.

    • La prueba de ARN-VHC se realiza solo para sujetos con un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC.
12. Resultado negativo de la prueba del VIH en el momento de la selección.
13. Todas las mujeres premenopáusicas y las mujeres con menolipsis <12 meses deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
14. Debe aceptar tomar suficientes métodos anticonceptivos antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Sujetos que pueden tragar una cápsula entera (sin masticar, triturar o abrir).

Criterio de exclusión:

1. Sujetos previamente tratados con inhibidores de BRAF y/o MEK (pero aquellos que no pueden tolerar las toxicidades de los inhibidores de BRAF y/o MEK son elegibles para la detección).
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
3. Sujetos con antecedentes de neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la selección, excluyendo carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado y otros tumores/cánceres que se hayan sometido a un tratamiento radical y no hayan mostrado signos de enfermedad durante al menos 3 años (Este criterio de exclusión solo es aplicable para la etapa de expansión de dosis).
4. Sujetos con hipertensión intracraneal o riesgos asociados (por ejemplo, infección intracraneal, hemorragia intracraneal).
5. Sujetos con derrame pleural clínicamente no controlado, derrame pericárdico o ascitis que, a juicio del investigador, no son elegibles para la inscripción.
6. Sujetos con meningitis cancerosa (enfermedad leptomeníngea [LMD]).
7. Sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular sintomático en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Sujetos con crisis epiléptica en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

9. Deterioro de la función cardíaca o trastorno cardiovascular clínicamente significativo, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 50 % según lo determinado mediante ecografía cardíaca.
   • Síndrome de QT largo congénito.
   • QTcF (corregido mediante la fórmula de Fridericia) ≥ 450 ms (hombres) o 470 ms (mujeres) en la selección.
   • Bloqueo AV de grado 2 tipo II o bloqueo AV de grado 3.
   • Angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
   • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
   • Insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio.
   • Arritmias ventriculares > Grado 2 en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio.
   • Hipertensión mal controlada definida como presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg a pesar del uso de medicamentos antihipertensivos.
   • Embolia pulmonar sintomática en los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
10. Diabetes mal controlada (glucosa en ayunas > 10 mmol/l o HbA1c > 8 %) a pesar del tratamiento farmacológico estándar.

11. Sujetos con:

    • CTCAE grado 2 o superior diarrea no resuelta, o
    • Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedades GI que pueden alterar significativamente la absorción de ABM-1310 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
12. Trastorno ocular anterior o actual, de grado 2 o superior, como la oclusión de la vena retiniana (OVR).

13. Infecciones crónicas o activas graves que requieran tratamiento antiinfeccioso intravenoso en las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, complicaciones infecciosas que den lugar a hospitalización, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa.

    • Se permite la inscripción de sujetos con infecciones fúngicas locales de la piel o las uñas.

    Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir infecciones del tracto urinario o exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio (excepto los antibióticos prohibidos por el protocolo).

14. Sujetos con trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años.

15. Pacientes que reciben quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio, incluidos los siguientes:

    • Recibir nitrosourea o mitomicina-C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
    • Recibir fluorouracilo o terapia farmacológica dirigida de molécula pequeña dentro de las 5 semividas o 2 semanas (lo que sea más largo) antes del tratamiento del estudio.
    • Recibir medicina herbaria china o de patente dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio para indicaciones antitumorales.
16. Sujetos que reciben radioterapia radical o radioterapia a más del 30 % de la médula ósea o radioterapia de todo el cerebro (WBRT) dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa para lesiones no diana con el objetivo de aliviar los síntomas (p. ej., radioterapia ósea para aliviar el dolor) o estereotáctica radiocirugía (incluida SRS) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
17. Las reacciones adversas resultantes de la terapia antitumoral previa que no se han resuelto a la línea de base o ≤ grado 1 (CTCAE 5.0), excepto alopecia o neuropatía periférica ≤ grado 2, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reemplazo hormonal, etc.
18. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas previas al tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio. Sin embargo, se requiere un tiempo de recuperación mínimo de 2 semanas desde la cirugía mayor hasta el inicio del fármaco del estudio si, en opinión del investigador, el paciente se ha recuperado de dicha cirugía mayor.
19. Sujetos que actualmente reciben dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.
20. Sujetos que hayan recibido corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento, excluyendo las condiciones descritas en los criterios de inclusión para sujetos con BM. Nota: sujetos con corticosteroides tópicos, intranasales o inhalados administrados; dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal de ≤ 10 mg/día de prednisona o el equivalente administrado; Los glucocorticoides de un solo uso administrados para la profilaxis de la alergia a los medios de contraste antes de la obtención de imágenes con contraste son elegibles para el estudio.
21. Sujetos que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y no pueden suspenderse o cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
22. Antecedentes de abuso o adicción al alcohol en los 3 meses anteriores a la primera dosis.
23. Historial conocido, documentado o sospechado de abuso de drogas, espere que le receten opioides para aliviar el dolor, etc.
24. Evidencia pasada o presente de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría afectar los resultados del estudio e interferir con la participación del sujeto y el cumplimiento del estudio.
25. Otras enfermedades concomitantes graves y/o no controladas que puedan ocasionar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo del estudio.
26. Otras condiciones que, a juicio del investigador, sean inapropiadas para la inscripción en el estudio.