Eine Studie zu ABM-1310 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit BRAF-V600-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die in der Lage sind, Einverständniserklärungen (ICFs) zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben.
2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 Jahren und älter zum Zeitpunkt des Screenings.
3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit (a) Versagen einer vorherigen Standardtherapie, (b) keiner Standardtherapie verfügbar oder (c) für die eine Standardtherapie nicht anwendbar ist, die vom Patienten oder der Behandlung in Betracht gezogen wird Arzt. Die Anzahl der Vorbehandlungslinien ist unbegrenzt.
4. Die Dokumentation einer positiven BRAF-V600-Mutation ist für die Registrierung erforderlich (der Blut-BRAF-V600-Testbericht wird in der Dosiseskalationsphase erhalten). Repräsentative Tumorproben, die für die Bestätigung von BRAF-V600-Mutationen durch retrospektive Analyse geeignet sind, sind erforderlich (nur für die Dosiserweiterungsphase) . Es wird empfohlen, ausreichend frische/archivierte Tumorgewebeproben (formalinfixierte, paraffineingebettete Tumorproben [bevorzugt]) oder 5-10 verfügbare ungefärbte Schnitte von guter Qualität zur Überprüfung des BRAF-V600-Mutationsstatus im Zentrallabor bereitzustellen. Für jeden Probanden, der keine geeigneten und angemessenen Tumorproben zur Verfügung stellen kann, kann eine erneute Biopsie (mit kontrollierbarer Sicherheit) auf nicht obligatorische Weise durchgeführt werden, wenn dies nach Einschätzung des Prüfarztes machbar ist und der Proband seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt; Wenn eine erneute Biopsie unmöglich ist oder vom Probanden abgelehnt wird, muss seine Eignung für die Aufnahme sowohl vom Prüfarzt als auch vom Sponsor bestätigt werden.

5. Patienten mit BMs/primären intrakraniellen soliden Tumoren, die asymptomatisch sind oder die symptomatisch sind, aber mindestens 2 Wochen lang eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden erhalten, sind für die Aufnahme geeignet. Die spezifischen Kriterien sind wie folgt:

   • Patienten mit inaktiven und asymptomatischen BMs/primären intrakraniellen soliden Tumoren;
   • Patienten mit aktiven, leichten neurologischen Anzeichen und Symptomen, die derzeit keine Therapie mit Steroiden erfordern, und die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung keine epileptischen Anfälle in der Vorgeschichte hatten;
   • Patienten mit aktiven neurologischen Anzeichen und Symptomen, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine stabile oder allmählich abnehmende Dosis von bis zu 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag erhielten;

6. Probanden, die nur auswertbare Läsionen aufweisen, dürfen in die Dosiseskalationsstufe aufgenommen werden. Sie müssen mindestens eine messbare Läsion (intrakranial oder extrakraniell) aufweisen, wie durch die RECIST V1.1-Kriterien oder modifizierten RECIST v1.1 für Patienten mit BMs oder die RANO-Kriterien für Patienten mit primären intrakraniellen soliden Tumoren während des Screenings in der Dosiserweiterungsphase definiert. Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, gelten nicht als Zielläsionen, es sei denn, es zeigt sich eine signifikante Progression, wie in der Bildgebung gezeigt.

   • Für BMs von soliden Tumoren;

     • Mindestens eine messbare extrakranielle Läsion ist erforderlich, wenn der längste Durchmesser der intrakraniellen Läsion weniger als 0,5 cm beträgt (nur für Dosiserweiterungsstufe).
     • Probanden mit messbaren intrakraniellen Läsionen mit einem längsten Durchmesser von 0,5-3 cm (die untere Grenze des längsten Durchmessers wird gemäß den modifizierten RECIST V1.1-Kriterien definiert) sind für die Studie zugelassen, und messbare extrakranielle Läsionen sind nicht erforderlich.
     • Patienten mit intrakraniellen Läsionen mit einem längsten Durchmesser von > 3 cm sind für die Studie nicht geeignet.
7. ECOG-Score von 0 oder 1 oder Karnofsky-PS-Score von ≥ 70.
8. Lebenserwartung > 3 Monate.

9. Angemessene Organfunktion (keine Bluttransfusion und keine Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor oder anderer hämatopoetischer Stimulatorunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments), bestätigt durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl;
   • Blutplättchen (Plt) ≥ 75×10^9/l;
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN;
   • Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (wie anhand der Cockcroft-Gault-Formel berechnet, basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht des Probanden);
   • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN für Probanden, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten, und die INR wird vor Beginn der Studienmedikation für Probanden, die Antikoagulanzientherapie erhalten, im Standardbereich der Behandlung gehalten.

10. Das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) ist negativ, oder HBsAg ist positiv, aber der HBV-DNA-Titer liegt beim Screening unter der unteren Nachweisgrenze des teilnehmenden Zentrums.

    • HBsAg-positive oder HBV-DNA-positive Patienten müssen gemäß den institutionellen Richtlinien behandelt werden (gegebenenfalls Anti-HBV-Therapie und engmaschige Überwachung der Leberfunktion und der HBV-DNA-Replikation).

11. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest oder positiver HCV-Antikörpertest zum Zeitpunkt des Screenings, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Testergebnis.

    • HCV-RNA-Tests werden nur bei Probanden mit einem positiven HCV-Antikörper-Testergebnis durchgeführt.
12. Negatives HIV-Testergebnis zum Zeitpunkt des Screenings.
13. Alle prämenopausalen Frauen und Frauen mit Menolipsie < 12 Monaten sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
14. Muss zustimmen, vor Beginn der Studienbehandlung, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden.
15. Probanden, die eine Kapsel im Ganzen schlucken können (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren behandelt wurden (aber diejenigen, die die Toxizitäten von BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren nicht vertragen, sind für das Screening geeignet).
2. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
3. Probanden mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, ausgenommen geheiltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärer Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs und andere Tumore/Krebsarten, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden und mindestens 3 Jahre lang keine Anzeichen einer Krankheit zeigten Jahre (Dieses Ausschlusskriterium gilt nur für die Dosiserweiterungsstufe).
4. Patienten mit intrakranieller Hypertonie oder damit verbundenen Risiken (z. B. intrakranielle Infektion, intrakranielle Blutung).
5. Patienten mit klinisch unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme in Frage kommen.
6. Patienten mit krebsartiger Meningitis (leptomeningeale Erkrankung [LMD]).
7. Probanden mit symptomatischem Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Probanden mit epileptischen Anfällen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

9. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Herzultraschall.
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom.
   • QTcF (korrigiert über die Fridericia-Formel) ≥ 450 ms (Männer) oder 470 ms (Frauen) beim Screening.
   • AV-Block Typ II Grad 2 oder AV-Block Grad 3.
   • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
   • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlung.
   • Ventrikuläre Arrhythmien >Grad 2 innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlung.
   • Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck von > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck von > 100 mmHg trotz Anwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten.
   • Symptomatische Lungenembolie innerhalb von 28 Tagen vor Studienbehandlung.
10. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternglukose > 10 mmol/L oder HbA1c > 8 %) trotz medikamentöser Standardtherapie.

11. Fächer mit:

    • CTCAE-Grad 2 oder höher ungelöster Durchfall oder
    • Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankungen, die die Absorption von ABM-1310 erheblich verändern können (z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
12. Frühere oder aktuelle Augenerkrankung Grad 2 oder höher, wie z. B. retinaler Venenverschluss (RVO).

13. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die eine intravenöse antiinfektiöse Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf infektiöse Komplikationen, die zu Krankenhausaufenthalten, Bakteriämie, schwerer Lungenentzündung oder aktiver Tuberkulose führen.

    • Probanden mit lokalen Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind zur Einschreibung zugelassen.

    Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet (mit Ausnahme von Antibiotika, die durch das Protokoll verboten sind).

14. Probanden mit Transplantation fester Organe oder hämatopoetischer Stammzellen innerhalb der letzten 5 Jahre.

15. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlung eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie erhalten, einschließlich der folgenden:

    • Erhalten von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C innerhalb von 6 Wochen vor Studienbehandlung.
    • Erhalten einer zielgerichteten Therapie mit Fluorouracil oder niedermolekularen Arzneimitteln innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Studienbehandlung.
    • Erhalt chinesischer Kräuter- oder Patentmedizin innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung für Antitumor-Indikationen.
16. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine radikale Strahlentherapie oder eine Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder eine Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) erhalten oder eine palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen mit dem Ziel der Linderung der Symptome (z. B. Knochenstrahlentherapie zur Schmerzlinderung) oder stereotaktisch Radiochirurgie (einschließlich SRS) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
17. Nebenwirkungen infolge einer vorherigen Antitumortherapie, die nicht auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (CTCAE 5,0) abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie ≤ Grad 2, durch Hormonersatztherapie stabilisierter Hypothyreose usw.
18. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben oder die sich voraussichtlich während der Studienbehandlung einer größeren Operation unterziehen werden. Es ist jedoch eine Erholungszeit von mindestens 2 Wochen von einer größeren Operation bis zum Beginn des Studienmedikaments erforderlich, wenn sich der Patient nach Meinung des Prüfarztes von einer solchen großen Operation erholt hat.
19. Probanden, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien erhalten.
20. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben, mit Ausnahme der in den Einschlusskriterien für Probanden mit BMs beschriebenen Zustände. Hinweis: Patienten mit topisch, intranasal oder inhalativ verabreichten Kortikosteroiden; Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder das gegebene Äquivalent; Einweg-Glukokortikoide, die zur Prophylaxe einer Kontrastmittelallergie vor einer kontrastmittelverstärkten Bildgebung verabreicht werden, sind für die Studie geeignet.
21. Probanden, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die ein bekanntes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen und vor Beginn der Studienmedikation weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
22. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder -sucht innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
23. Bekannter, dokumentierter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, erwarten Sie Opioide, die zur Schmerzlinderung verschrieben werden usw.
24. Frühere oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie beeinflussen und die Teilnahme und Studieneinhaltung des Probanden beeinträchtigen könnten.
25. Andere schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen, die unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnten.
26. Andere Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Aufnahme in die Studie ungeeignet sind.