B細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）の成人における骨髄破壊的条件付け、Orca-T、および同種、ドナー由来のCD19 / CD22-CAR（キメラ抗原受容体）T細胞の安全性

患者の包含基準:

• -CRの被験者は、1行の化学療法後の進行または安定した疾患として定義される化学療法抵抗性疾患の病歴を持っている必要があります、または以前のCRを達成した後の疾患の再発、またはCRLF2再構成、Ph様表現型、MLL/ KMT2a 再構成、または低二倍体核型。
• 持続性または再発した微小残存病変（MRD）（フローサイトメトリー、PCR、FISH、または次世代シーケンスによる）を有する被験者は、少なくとも 2 週間間隔で 2 回、末梢血または骨髄の MRD を検証する必要があります。
• -アクティブなALL（5％以上の骨髄芽球、循環芽球、または髄外疾患として定義）の被験者は適格です。
• -登録時の年齢が18歳以上65歳以下（つまり、18歳から66歳未満）
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2;またはカルノフスキー≧60％
• CD19 の発現は、診断後いつでも必要です。 CD19 の発現は、免疫組織化学またはフローサイトメトリーによって検出できます。 フローサイトメトリーを使用するか免疫組織化学を使用するかの選択は、各被験者で最も簡単に入手できる組織サンプルによって決定されます。 一般に、免疫組織化学はリンパ節生検に使用され、フローサイトメトリーは末梢血および骨髄サンプルに使用されます。 以前に CD19 CAR T 細胞またはブリナツモマブを投与された患者は、悪性細胞に対する CD19 陰性の履歴が記録されていない場合に適格です。
• 被験者には、CAR T 細胞生成のための T 細胞収集のための無刺激アフェレーシスと、それに続く HSC/Treg 移植のための GCSF 動員アフェレーシスを受ける意思のある、HLA が一致する関連ドナーが必要です。
• HLA-A、-B、-C、および-DRB1の8/8一致である一致した関連ドナー、すべてDNAベースの高解像度方法を使用してタイプされた

• 被験者は、以下によって測定された適切な臓器機能を持っている必要があります。

  • 心臓: 安静時の心臓駆出率 ≥ 45%
  • 肝臓：
  • -総ビリルビンが正常上限の2倍未満（ULN）（溶血が除外され、研究PIの承認を得て、ギルバート症候群の患者が含まれる場合があります）
  • ALT/AST
  • 腎臓：クレアチニンクリアランス計算値≧50mL/分または血清クレアチニン＜2.0mg/dL
  • 肺: 一酸化炭素 (DLCO) に対する肺の拡散能力 (ヘモグロビンで調整) ≥ 50%
  • 中枢神経系：中枢神経系に関与している被験者は、治験責任医師の評価において毒性の神経学的評価を隠したり妨げたりする明白な兆候や症状がない限り、適格です。
• -登録から3週間以内の出産の可能性のある女性の血清または尿ベータHCG検査が陰性
• 出産または父親になる可能性のある被験者は、この研究への登録時から準備的コンディショニング療法を受けてから12か月間、避妊を実践する意思がある必要があります。
• -インフォームドコンセントを与えることができなければなりません。 対象者が口頭での同意を認知的に提供できる場合、法定代理人 (LAR) が許可されます。

ドナーの包含基準

• -登録時の年齢が18歳以上75歳以下
• -機関の基準で定義された70％以上のカルノフスキーパフォーマンスステータス
• -2つの別々のアフェレーシスコレクション（T細胞とPBSC）に寄付する意思がある
• HLA-A、-B、-C、および-DRB1の8/8一致である一致した関連ドナー、すべてDNAベースの高解像度方法を使用してタイプされた
• -最初のアフェレーシスから2週間以内に出産の可能性のある女性の血清または尿ベータ-HCG検査が陰性
• HIV-1 RNA PCR に対する血清反応陰性。 HIV 1 および HIV 2 Ab (抗体); HTLV-1 および HTLV-2 Ab; B型肝炎のPCR陰性またはsAg（表面抗原）陰性;梅毒トレポネマ抗体梅毒スクリーニングは陰性。ドナーアフェレーシス手順から40日以内に、核酸検査（NAT）によりHIV-1およびC型肝炎が陰性である。

• T pallidum 抗体検査が陽性の場合、ドナーは次のことを行う必要があります。

  • -評価され、身体検査および病歴により、どの段階の梅毒感染の証拠も示さない
  • 梅毒を治療するための効果的な抗生物質療法を完了している
  • -文書化された陰性の非トレポネーマ検査（RPRなど）を持っているか、陽性の非トレポネーマ検査の場合は、感染症の専門家によって評価され、検査陽性の別の原因を評価し、アクティブな梅毒疾患の証拠がないことを確認する必要があります

患者除外基準:

• -少なくとも3年間無病でない限り、他の悪性腫瘍の病歴。 治験責任医師の裁量により、他の悪性腫瘍の性質、治療後 1 年間の再発の可能性、および CD19/ CD22-CAR T 細胞と Treg 移植片。 寛解中の被験者

  • 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん（例： 子宮頸部、膀胱、乳房）が対象です。
  • 1年以上の寛解状態にある被験者のホルモン療法は許可されます。
• -以前に同種または自家幹細胞移植を受けた患者。

• 以下のいずれかによって決定される、選択されたドナーのミスマッチ対立遺伝子に対するレシピエント陽性抗ドナーHLA抗体：

  • （補体依存性細胞毒性またはフローサイトメトリー試験による）任意の力価の陽性クロスマッチ試験、または
  • 次のいずれかの HLA 遺伝子座に対する抗ドナー HLA 抗体の存在: HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1、-DQA1、-DPB1、または -DPA1、平均蛍光強度 (MFI) >固相イムノアッセイによる1000
• 制御されていない真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在。 積極的な治療に反応する場合、単純なUTIおよび合併症のない細菌性咽頭炎は許容されます。
• -次のいずれかによる既知の感染歴：
• HIV
• B型肝炎（HBs抗原陽性）**

• C型肝炎ウイルス（抗HCV陽性）**

  ** B 型肝炎または C 型肝炎の病歴は、ウイルス負荷が定量的 PCR および/または核酸検査で検出できない場合に許可されます。

• -現在、コルチコステロイドまたは他の免疫抑制療法を受けています。 10 mg/日以下の局所コルチコステロイドまたは経口全身コルチコステロイド用量が許可されます。
• 計画された医薬品の in vivo または ex vivo での T 細胞枯渇、例えば、移植後シクロホスファミド (Cy)、移植周囲抗胸腺細胞グロブリン (ATG)、または alemtuzumab。 以前に T 細胞除去剤にさらされたことのある患者の場合、予定されている移植 0 日目の前に、薬剤の 5 半減期のウォッシュアウトを行う必要があります。
• -高白血球症（≥50,000芽球/μL）または急速に進行する疾患 治験責任医師およびスポンサーの推定では、試験治療を完了する能力が損なわれます。
• -登録から12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重要な心疾患の病歴。
• 妊娠中または授乳中
• -昨年以内に全身免疫抑制療法の使用を必要とする既知の自己免疫疾患の患者
• -発作障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSの関与を伴う自己免疫疾患の存在 治験責任医師の判断で、神経毒性を評価する能力を損なう可能性があります。
• -治験責任医師の判断で、治験治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性がある病状

ドナー除外基準

• 活動性感染の証拠
• -HIV-1または-2、HTLV-1または-2の血清陽性
• -急性または慢性のHBV感染を示す陽性のPCR検査結果。 孤立したHBVコア抗体陽性の患者は除外されません。 HBV感染状態が血清学的検査結果（www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf）によって最終的に決定できないドナーは、PCRによるHBVが陰性である必要があります研究参加の資格があります。

• 以下のいずれかとして定義されるジカウイルス感染の可能性：

  • 過去6ヶ月以内のジカウイルス感染症の医学的診断
  • 過去6か月以内にジカウイルスの感染が活発な地域に居住または旅行した。
  • 上記の危険因子のいずれかを有することが知られている人との過去 6 か月以内の無防備なセックス (ドナー除外基準 5.a または 5.b)

• ジカウイルススクリーニングの結果に基づいて不適格と判断されたドナーは、次の場合に適格と判断される場合があります。

  o ド​​ナーは活動中のジカウイルス感染に一致する徴候や症状がなく、

  o 次のいずれかに該当します。 ドナーは、レシピエントの第1度または第2度の血縁者である ii. 治験責任医師が証明したように、緊急の医療上の必要性。これは、同等のヒト細胞製品が利用できず、レシピエントがヒト細胞製品なしでは死亡または重篤な疾病に苦しむ可能性が高いことを意味します。

• 妊娠中または授乳中の女性
• 成長因子または白血球アフェレーシスによる合併症のリスクが高まるような医学的、身体的、または心理的な理由。