Myeloablatiivisen hoidon, Orca-T:n ja allogeenisten, luovuttajaperäisten CD19/CD22-CAR (kimeeristen antigeenireseptorien) T-solujen turvallisuus aikuisilla, joilla on B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

Potilaan osallistumiskriteerit:

• CR-potilailla on oltava anamneesissa kemoterapiaresistentti sairaus, joka määritellään eteneväksi tai stabiiliksi sairaudeksi yhden kemoterapiasarjan jälkeen, tai taudin uusiutumisen jälkeen aiemman CR:n saavuttamisen jälkeen. KMT2a uudelleenjärjestely tai hypodiploidinen karyotyyppi.
• Koehenkilöt, joilla on jatkuva tai uusiutunut minimaalinen jäännössairaus (MRD) (virtaussytometrialla, PCR:llä, FISH:lla tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla), vaativat MRD:n varmentamista perifeerisestä verestä tai luuytimestä kahdesti vähintään 2 viikon välein.
• Potilaat, joilla on aktiivinen ALL (määritelty > = 5 % luuydinblastit, verenkierron blastit tai ekstramedullaariset sairaudet), ovat kelvollisia.
• Ikä ≥ 18 ja ≤ 65 vuotta (eli 18 - < 66 vuotta vanha) ilmoittautumishetkellä
• Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2; tai Karnofsky ≥ 60 %
• CD19-ilmentymistä vaaditaan milloin tahansa diagnoosin jälkeen. CD19:n ilmentyminen voidaan havaita immunohistokemialla tai virtaussytometrialla. Valinta siitä, käytetäänkö virtaussytometriaa vai immunohistokemiaa, määräytyy sen mukaan, mikä on helpoimmin saatavilla oleva kudosnäyte kussakin koehenkilössä. Yleensä immunohistokemiaa käytetään imusolmukkeiden biopsioissa, virtaussytometriaa perifeerisen veren ja luuydinnäytteissä. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin CD19 CAR T -solua tai blinatumomabia, ovat kelvollisia, jos pahanlaatuisissa soluissa ei ole dokumentoitua CD19-negatiivisuutta.
• Koehenkilöillä on oltava HLA-sopiva sukulainen luovuttaja, joka on valmis käymään läpi stimuloimattoman afereesin T-solujen keräämiseksi CAR-T-solujen tuottamiseksi, mitä seuraa GCSF-mobilisoitu afereesi HSC/Treg-siirrettä varten.
• Vastaava luovuttaja, joka vastaa 8/8 HLA-A:lle, -B:lle, -C:lle ja -DRB1:lle, kaikki tyypitetty DNA-pohjaisilla korkearesoluutioisilla menetelmillä

• Koehenkilöillä on oltava riittävä elinten toiminta mitattuna:

  • Sydän: Sydämen ejektiofraktio levossa ≥ 45 %
  • Maksa:
  • Kokonaisbilirubiini < 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) (Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos hemolyysi on suljettu pois ja tutkimuksen PI:n suostumuksella)
  • ALT/AST
  • Munuaiset: Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min tai seerumin kreatiniini < 2,0 mg/dl
  • Keuhko: keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) (hemoglobiinin mukaan) ≥ 50 %
  • Keskushermosto: Koehenkilöt, joilla on vaikutusta keskushermostoon, ovat kelvollisia niin kauan kuin niissä ei ole selviä merkkejä tai oireita, jotka tutkijan arvioiden mukaan peittäisivät tai häiritsisivät toksisuuden neurologista arviointia.
• Negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-HCG-testi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla 3 viikon sisällä rekisteröinnistä
• Koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai syntyä, on oltava halukkaita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja kahdentoista (12) kuukauden ajan valmistelevan hoito-ohjelman saamisen jälkeen.
• On kyettävä antamaan tietoinen suostumus. Laillinen valtuutettu edustaja (LAR) on sallittu, jos tutkittava kykenee kognitiivisesti antamaan suullisen suostumuksen.

Luovuttajien osallistumiskriteerit

• Ikä ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta ilmoittautumishetkellä
• Karnofskyn suoritustaso on ≥ 70 % institutionaalisten standardien mukaan
• Valmis lahjoittamaan kahteen erilliseen afereesikokoelmaan (T-solut ja PBSC)
• Vastaava luovuttaja, joka vastaa 8/8 HLA-A:lle, -B:lle, -C:lle ja -DRB1:lle, kaikki tyypitetty DNA-pohjaisilla korkearesoluutioisilla menetelmillä
• Negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-HCG-testi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla 2 viikon sisällä ensimmäisestä afereesista
• seronegatiivinen HIV-1 RNA PCR:lle; HIV 1 ja HIV 2 Ab (vasta-aine); HTLV-1 ja HTLV-2 Ab; PCR-negatiivinen tai sAg (pinta-antigeeni) negatiivinen hepatiitti B:lle; negatiivinen Treponema pallidum -vasta-aineen syfilis-seulonnalle; ja negatiivinen HIV-1- ja C-hepatiitti nukleiinihappotestillä (NAT) 40 päivän kuluessa luovuttajan afereesitoimenpiteistä.

• Jos T pallidum -vasta-ainetestit ovat positiivisia, luovuttajien on:

  • Ole arvioitu ja älä osoita minkään vaiheen syfilisinfektion todisteita fyysisen kokeen ja historian perusteella
  • Olet suorittanut tehokkaan antibioottihoidon kupan hoitoon
  • Tartuntatautiasiantuntijan on arvioitava dokumentoitu negatiivinen ei-treponemaalinen testi (kuten RPR) tai jos ei-treponemaalinen testi on positiivinen, arvioida testipositiivisuuden vaihtoehtoiset syyt ja varmistaa, ettei aktiivisesta syfiliittisestä sairaudesta ole näyttöä.

Potilaan poissulkemiskriteerit:

• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, ellei sairaudesta ole ollut vähintään 3 vuotta. Päätutkijan harkinnan mukaan potilaat, jotka ovat olleet remissiossa 1–2 vuotta ennen tutkimusta, voidaan katsoa kelpoisiksi, kun otetaan huomioon muun pahanlaatuisen kasvaimen luonne, uusiutumisen todennäköisyys vuoden ajan hoidon jälkeen ja aikaisemman hoidon vaikutus CD19/-riskiin. CD22-CAR T-solut ja Treg-siirre. Remissiossa olevat kohteet

  • Ei-melanooma ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta) ovat tukikelpoisia.
  • Hormonihoito sallitaan potilailla, joiden remissio on yli vuoden.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto.

• Vastaanottajan positiiviset anti-luovuttaja-HLA-vasta-aineet valitun luovuttajan yhteensopimatonta alleelia vastaan ​​määritettynä joko:

  • minkä tahansa tiitterin positiivinen ristisovitustesti (komplementista riippuvaisen sytotoksisuuden tai virtaussytometrisen testin avulla), tai
  • luovuttaja-HLA-vasta-aineen läsnäolo jollekin seuraavista HLA-lokuksista: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 tai -DPA1, keskimääräisellä fluoresenssiintensiteetillä (MFI) > 1000 kiinteän faasin immunomäärityksellä
• Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu hallitsematon infektio. Yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon.
• Tunnettu infektio, jolla on jokin seuraavista:
• HIV
• B-hepatiitti (HBsAg-positiivinen)**

• C-hepatiittivirus (anti-HCV-positiivinen)**

  ** Aiempi hepatiitti B tai hepatiitti C on sallittu, jos viruskuormaa ei voida havaita kvantitatiivisella PCR- ja/tai nukleiinihappotestillä.

• Saat parhaillaan kortikosteroideja tai muuta immunosuppressiivista hoitoa. Paikalliset kortikosteroidit tai oraaliset systeemiset kortikosteroidiannokset, jotka ovat enintään 10 mg/vrk, ovat sallittuja.
• Suunniteltu farmaseuttinen in vivo tai ex vivo T-solujen väheneminen, esim. siirron jälkeinen syklofosfamidi (Cy), siirtoelimen anti-tymosyyttiglobuliini (ATG) tai alemtutsumabi. Potilailla, jotka ovat aiemmin altistuneet T-soluja tuhoavalle aineelle, aineen puoliintumisajan on poistuttava 5 ennen suunniteltua siirtopäivää 0.
• Hyperleukosytoosi (≥ 50 000 blastia/μL) tai nopeasti etenevä sairaus, joka tutkijan ja sponsorin arvion mukaan vaarantaisi kyvyn suorittaa tutkimushoito loppuun.
• Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Raskaana oleva tai imettävä
• Potilaat, joilla on tunnettu autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa viimeisen vuoden aikana
• Kohtaushäiriö, aivoverisuonten iskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto, joka voi tutkijan arvion mukaan heikentää kykyä arvioida neurotoksisuutta.
• Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan arvion mukaan todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia

Luovuttajien poissulkemiskriteerit

• Todisteet aktiivisesta infektiosta
• Seropositiivinen HIV-1:lle tai -2:lle, HTLV-1:lle tai -2:lle
• Positiiviset PCR-testitulokset viittaavat akuuttiin tai krooniseen HBV-infektioon. Potilaita, joilla on eristetty HBV-ydinvasta-ainepositiivisuus, ei suljeta pois. Luovuttajien, joiden HBV-tartuntatilaa ei voida määrittää lopullisesti serologisilla testituloksilla (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), on oltava negatiivinen HBV PCR:llä, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.

• Zika-virusinfektion mahdollisuus, joka on määritelty jollakin seuraavista:

  • Lääketieteellinen diagnoosi Zika-virusinfektiosta viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Asunut alueella tai matkustanut alueelle, jolla on aktiivinen Zika-viruksen leviäminen viimeisen 6 kuukauden aikana.
  • Suojaamaton seksi viimeisen 6 kuukauden aikana henkilön kanssa, jolla tiedetään olevan jompikumpi edellä mainituista riskitekijöistä (luovuttajien poissulkemiskriteerit 5.a tai 5.b)

• Zika-virusseulonnan tulosten perusteella kelpaamattomiksi todetut luovuttajat voidaan katsoa kelpoisiksi, jos:

  o Luovuttajalla ei ole aktiivisen Zika-virusinfektion merkkejä tai oireita

  o Jompikumpi seuraavista on totta: i. Luovuttaja on vastaanottajan ensimmäisen tai toisen asteen verisukulainen ii. Kiireellinen lääketieteellinen tarve, mikä tarkoittaa, että vertailukelpoista ihmissolutuotetta ei ole saatavilla ja vastaanottaja todennäköisesti kärsii kuolemasta tai vakavasta sairastumisesta ilman ihmissolutuotetta, kuten tutkija on todennut.

• Raskaana oleva tai imettävä nainen
• Lääketieteelliset, fyysiset tai psykologiset syyt, jotka lisäävät luovuttajan riskiä kasvutekijän tai leukafereesin aiheuttamiin komplikaatioihin.