Sikkerhet for myeloablativ kondisjonering, Orca-T og allogen, donoravledet CD19/CD22-CAR (kimær antigenreseptor) T-celler hos voksne med B-celle akutt lymfoblastisk leukemi (ALL)

Pasientinkluderingskriterier:

• Personer i CR må ha en historie med kjemoterapi refraktær sykdom definert som progresjon eller stabil sykdom etter én linje med kjemoterapi, eller residiverende sykdom etter å ha oppnådd tidligere CR ELLER må ha andre høyrisiko ALLE funksjoner inkludert: CRLF2 omorganisering, Ph-lignende fenotype, MLL/ KMT2a-omorganisering, eller hypodiploid karyotype.
• Personer med vedvarende eller residiverende minimal restsykdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller neste generasjons sekvensering) krever verifisering av MRD i perifert blod eller benmarg ved to anledninger med minst 2 ukers mellomrom.
• Personer med aktiv ALL (definert som >=5 % benmargsblaster, sirkulerende blaster eller ekstramedullær sykdom) er kvalifisert.
• Alder ≥ 18 og ≤ 65 år (dvs. fra 18 år til < 66 år) på registreringstidspunktet
• Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 %
• CD19-ekspresjon er nødvendig når som helst etter diagnosen. CD19-ekspresjon kan påvises ved immunhistokjemi eller ved flowcytometri. Valget om man skal bruke flowcytometri eller immunhistokjemi vil avgjøres av hva som er den lettest tilgjengelige vevsprøven hos hvert enkelt individ. Generelt vil immunhistokjemi bli brukt for lymfeknutebiopsier, flowcytometri vil bli brukt for perifert blod og benmargsprøver. Pasienter som tidligere har fått CD19 CAR T-celle eller blinatumomab er kvalifisert dersom det ikke er dokumentert historie med CD19-negativitet på de ondartede cellene.
• Forsøkspersonene må ha en HLA-matchet beslektet donor som er villig til å gjennomgå ustimulert aferese for T-celleinnsamling for CAR T-cellegenerering etterfulgt av GCSF mobilisert aferese for HSC/Treg-transplantat.
• Matchet relatert donor som er en 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved bruk av DNA-baserte høyoppløselige metoder

• Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig organfunksjon målt ved:

  • Hjerte: Hjerteejeksjonsfraksjon i hvile ≥ 45 %
  • Hepatisk:
  • Total bilirubin < 2 ganger øvre normalgrense (ULN) (pasienter med Gilberts syndrom kan inkluderes der hemolyse er ekskludert og med godkjenning av studiens PI)
  • ALT/AST
  • Nyre: Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin < 2,0 mg/dL
  • Lunge: Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) (justert for hemoglobin) ≥ 50 %
  • CNS: Personer med CNS-involvering er kvalifisert så lenge det ikke er åpenbare tegn eller symptomer som i vurderingen av etterforskeren vil maskere eller forstyrre den nevrologiske vurderingen av toksisitet.
• Negativ serum- eller urin beta-HCG-test hos kvinner i fertil alder innen 3 uker etter registrering
• Personer som kan føde eller bli far til barn, må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet de melder seg på denne studien og i tolv (12) måneder etter at de har mottatt det forberedende kondisjoneringsregimet.
• Må kunne gi informert samtykke. Juridisk representant (LAR) er tillatt dersom forsøkspersonen kognitivt er i stand til å gi muntlig samtykke.

Inkluderingskriterier for givere

• Alder ≥ 18 og ≤ 75 år ved påmelding
• Karnofsky ytelsesstatus på ≥ 70 % definert av institusjonelle standarder
• Villig til å donere til to separate aferesesamlinger (T-celler og PBSC)
• Matchet relatert donor som er en 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved bruk av DNA-baserte høyoppløselige metoder
• Negativ serum- eller urin beta-HCG-test hos kvinner i fertil alder innen 2 uker etter første aferese
• Seronegativ for HIV-1 RNA PCR; HIV 1 og HIV 2 Ab (antistoff); HTLV-1 og HTLV-2 Ab; PCR negativ eller sAg (overflateantigen) negativ for hepatitt B; negativ for Treponema pallidum antistoff Syfilis-skjermen; og negativ for HIV-1 og hepatitt C ved nukleinsyretesting (NAT) innen 40 dager etter donorafereseprosedyrer.

• I tilfelle T-pallidum-antistofftester er positive, må givere:

  • Vær evaluert og vis ingen tegn på syfilisinfeksjon på noe stadium ved fysisk undersøkelse og historie
  • Har fullført effektiv antibiotikabehandling for å behandle syfilis
  • Har en dokumentert negativ ikke-treponemal test (som RPR) eller i tilfelle en positiv ikke-treponemal test må evalueres av en ekspert på infeksjonssykdommer for å evaluere alternative årsaker til testpositivitet og bekrefte ingen bevis for aktiv syfilitisk sykdom

Pasientekskluderingskriterier:

• Anamnese med annen malignitet med mindre sykdomsfri i minst 3 år. Etter hovedetterforskerens skjønn, kan forsøkspersoner i remisjon i 1-2 år før innmelding anses som kvalifiserte etter å ha vurdert arten av annen malignitet, sannsynligheten for tilbakefall i ett år etter behandlingen, og innvirkningen av tidligere behandling på risikoen for CD19/ CD22-CAR T-celler og Treg-graft. Emner i remisjon

  • Ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) er kvalifisert.
  • Hormonbehandling hos forsøkspersoner i remisjon >1 år vil være tillatt.
• Pasienter som har gjennomgått en tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon.

• Mottaker positive anti-donor HLA-antistoffer mot en feiltilpasset allel i den valgte giveren bestemt av enten:

  • en positiv kryssmatchtest av en hvilken som helst titer (ved komplementavhengig cytotoksisitet eller flowcytometrisk testing), eller
  • tilstedeværelsen av antidonor-HLA-antistoff til noen av følgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 eller -DPA1, med gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) > 1000 ved fastfase-immunoanalyse
• Tilstedeværelse av sopp, bakteriell, viral eller annen infeksjon som er ukontrollert. Enkel UVI og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.
• Kjent historie med infeksjon med noen av følgende:
• HIV
• Hepatitt B (HBsAg positiv) **

• Hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) **

  ** En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.

• Får for tiden kortikosteroider eller annen immunsuppressiv terapi. Topikale kortikosteroider eller orale systemiske kortikosteroiddoser mindre enn eller lik 10 mg/dag er tillatt.
• Planlagt farmasøytisk in vivo eller ex vivo utarming av T-celler, for eksempel post-transplantasjon cyklofosfamid (Cy), peri-transplantasjon anti-tymocytt globulin (ATG), eller alemtuzumab. For pasienter som tidligere har vært eksponert for et T-celle-depleterende middel, må en 5-halveringstidsutvasking av midlet skje før planlagt transplantasjonsdag 0.
• Hyperleukocytose (≥ 50 000 blaster/μL) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskeren og sponsoren ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapien.
• Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter registrering.
• Gravid eller ammer
• Pasienter med kjent autoimmun sykdom som krever bruk av systemisk immunsuppressiv terapi i løpet av det siste året
• Tilstedeværelse av en anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering som etter utforskerens vurdering kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
• Enhver medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling

Ekskluderingskriterier for givere

• Bevis på aktiv infeksjon
• Seropositiv for HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Positive PCR-testresultater som indikerer akutt eller kronisk HBV-infeksjon. Pasienter med isolert HBV-kjerneantistoffpositivitet vil ikke bli ekskludert. Donorer hvis HBV-infeksjonsstatus ikke kan fastslås entydig ved serologiske testresultater (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) må være negative for at HBV ved PCR skal være kvalifisert for studiedeltakelse.

• Potensial for Zika-virusinfeksjon som definert som ett av følgende:

  • Medisinsk diagnose av Zika-virusinfeksjon de siste 6 månedene
  • Bo i, eller reise til, et område med aktiv Zika-virusoverføring i løpet av de siste 6 månedene.
  • Ubeskyttet sex i løpet av de siste 6 månedene med en person som er kjent for å ha en av risikofaktorene som er oppført ovenfor (donorekskluderingskriterium 5.a eller 5.b)

• Donorer som fastslås å være ikke-kvalifiserte basert på resultatene av Zika-virusscreening, kan fastslås å være kvalifisert hvis:

  o Donoren har ingen tegn eller symptomer forenlig med aktiv Zika-virusinfeksjon og

  o Et av følgende er sant: i. Giveren er en førstegrads eller andregrads blodslektning til mottakeren ii. Presserende medisinsk behov, noe som betyr at ingen sammenlignbare humane celleprodukter er tilgjengelig, og mottakeren vil sannsynligvis lide død eller alvorlig sykelighet uten det humane celleproduktet, som attestert av etterforskeren.

• Gravid eller ammende kvinne
• Medisinske, fysiske eller psykologiske årsaker som vil gi giveren økt risiko for komplikasjoner fra vekstfaktor eller leukaferese.