Sicherheit von myeloablativer Konditionierung, Orca-T und allogenen, vom Spender stammenden CD19/CD22-CAR (Chimären Antigenrezeptor)-T-Zellen bei Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (ALL)

Patienteneinschlusskriterien:

• Patienten mit CR müssen eine Chemotherapie-refraktäre Erkrankung in der Vorgeschichte haben, definiert als Progression oder stabile Erkrankung nach einer Chemotherapielinie oder rezidivierende Erkrankung nach Erreichen einer vorherigen CR ODER müssen andere Hochrisiko-ALL-Merkmale aufweisen, einschließlich: CRLF2-Rearrangement, Ph-ähnlicher Phänotyp, MLL/ KMT2a-Umlagerung oder hypodiploider Karyotyp.
• Patienten mit persistierender oder rezidivierter minimaler Resterkrankung (MRD) (mittels Durchflusszytometrie, PCR, FISH oder Sequenzierung der nächsten Generation) müssen zweimal im Abstand von mindestens 2 Wochen auf MRD im peripheren Blut oder Knochenmark überprüft werden.
• Patienten mit aktiver ALL (definiert als >=5 % Knochenmarkblasten, zirkulierende Blasten oder extramedulläre Erkrankung) sind teilnahmeberechtigt.
• Alter ≥ 18 und ≤ 65 Jahre (d. h. im Alter von 18 bis < 66 Jahren) zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2; oder Karnofsky ≥ 60 %
• Die CD19-Expression ist jederzeit seit der Diagnose erforderlich. Die CD19-Expression kann durch Immunhistochemie oder durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe in jedem Subjekt am leichtesten verfügbar ist. Im Allgemeinen wird die Immunhistochemie für Lymphknotenbiopsien verwendet, die Durchflusszytometrie wird für periphere Blut- und Knochenmarkproben verwendet. Patienten, die zuvor CD19-CAR-T-Zellen oder Blinatumomab erhalten haben, sind geeignet, wenn es keine dokumentierte Vorgeschichte von CD19-Negativität auf den malignen Zellen gibt.
• Die Probanden müssen einen HLA-abgestimmten verwandten Spender haben, der bereit ist, sich einer unstimulierten Apherese zur T-Zellsammlung für die CAR-T-Zellerzeugung zu unterziehen, gefolgt von einer GCSF-mobilisierten Apherese für die HSC / Treg-Transplantation.
• Passender verwandter Spender, der 8/8-Match für HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist, alle mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden typisiert

• Die Probanden müssen eine angemessene Organfunktion haben, gemessen an:

  • Herz: Herzauswurffraktion in Ruhe ≥ 45 %
  • Leber:
  • Gesamtbilirubin < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Hämolyse ausgeschlossen wurde und mit Genehmigung der Studien-PI)
  • ALT/AST
  • Nieren: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min oder Serum-Kreatinin < 2,0 mg/dl
  • Pulmonal: Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (bereinigt um Hämoglobin) ≥ 50 %
  • ZNS: Probanden mit ZNS-Beteiligung sind geeignet, solange es keine offensichtlichen Anzeichen oder Symptome gibt, die bei der Bewertung des Prüfarztes die neurologische Bewertung der Toxizität maskieren oder beeinträchtigen würden.
• Negativer Serum- oder Urin-Beta-HCG-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 3 Wochen nach Registrierung
• Probanden mit gebärfähigem oder zeugungsfähigem Potenzial müssen bereit sein, Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie und für zwölf (12) Monate nach Erhalt des präparativen Konditionierungsschemas zu praktizieren.
• Muss in der Lage sein, eine informierte Zustimmung zu geben. Gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) ist zulässig, wenn der Proband kognitiv in der Lage ist, eine mündliche Zustimmung zu erteilen.

Einschlusskriterien für Spender

• Alter ≥ 18 und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 70 %, definiert durch institutionelle Standards
• Spendenbereitschaft für zwei separate Apherese-Sammlungen (T-Zellen und PBSC)
• Passender verwandter Spender, der 8/8-Match für HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist, alle mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden typisiert
• Negativer Serum- oder Urin-Beta-HCG-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Apherese
• Seronegativ für HIV-1-RNA-PCR; HIV 1 und HIV 2 Ab (Antikörper); HTLV-1- und HTLV-2-Ak; PCR-negativ oder sAg (Oberflächenantigen)-negativ für Hepatitis B; negativ für den Treponema-pallidum-Antikörper-Syphilis-Screen; und negativ für HIV-1 und Hepatitis C durch Nukleinsäuretests (NAT) innerhalb von 40 Tagen nach Spender-Aphereseverfahren.

• Falls T-pallidum-Antikörpertests positiv sind, müssen Spender:

  • Ausgewertet werden und keine Anzeichen einer Syphilis-Infektion in irgendeinem Stadium durch körperliche Untersuchung und Anamnese zeigen
  • Eine wirksame Antibiotikatherapie zur Behandlung von Syphilis abgeschlossen haben
  • Haben Sie einen dokumentierten negativen nicht-treponemalen Test (z. B. RPR) oder im Falle eines positiven nicht-treponemalen Tests muss er von einem Experten für Infektionskrankheiten bewertet werden, um alternative Ursachen für die Testpositivität zu ermitteln und keinen Hinweis auf eine aktive syphilitische Erkrankung zu bestätigen

Ausschlusskriterien für Patienten:

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei. Nach Ermessen des Hauptprüfarztes können Patienten, die sich 1-2 Jahre vor der Aufnahme in Remission befanden, als förderfähig erachtet werden, nachdem die Art der anderen Malignität, die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens für ein Jahr nach der Therapie und die Auswirkungen der vorherigen Behandlung auf das CD19/Risiko berücksichtigt wurden. CD22-CAR-T-Zellen und Treg-Transplantat. Probanden in Remission

  • Heller Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust) ist förderfähig.
  • Hormontherapie bei Patienten in Remission > 1 Jahr ist erlaubt.
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben.

• Empfänger-positive Anti-Spender-HLA-Antikörper gegen ein fehlgepaartes Allel im ausgewählten Spender bestimmt durch:

  • ein positiver Crossmatch-Test eines beliebigen Titers (durch komplementabhängige Zytotoxizität oder durchflusszytometrische Tests) oder
  • das Vorhandensein von Anti-Donor-HLA-Antikörpern gegen einen der folgenden HLA-Loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 oder -DPA1, mit mittlerer Fluoreszenzintensität (MFI) > 1000 durch Festphasen-Immunoassay
• Vorhandensein einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion. Einfache HWI und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit einem der folgenden:
• HIV
• Hepatitis B (HBsAg-positiv) **

• Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv) **

  ** Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.

• Derzeit Kortikosteroide oder eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Topische Kortikosteroide oder orale systemische Kortikosteroiddosen von weniger als oder gleich 10 mg/Tag sind erlaubt.
• Geplante pharmazeutische In-vivo- oder Ex-vivo-T-Zell-Depletion, z. B. Cyclophosphamid (Cy) nach der Transplantation, Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) peri-transplantiert oder Alemtuzumab. Bei Patienten, die zuvor einem T-Zell-abbauenden Mittel ausgesetzt waren, muss vor dem geplanten Transplantationstag 0 eine 5-Halbwertszeit-Auswaschung des Mittels erfolgen.
• Hyperleukozytose (≥ 50.000 Blasten/μl) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung.
• Schwanger oder stillend
• Patienten mit bekannter Autoimmunerkrankung, die innerhalb des letzten Jahres eine systemische immunsuppressive Therapie erforderten
• Vorhandensein einer Anfallserkrankung, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann.
• Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt

Ausschlusskriterien für Spender

• Nachweis einer aktiven Infektion
• Seropositiv für HIV-1 oder -2, HTLV-1 oder -2
• Positive PCR-Testergebnisse, die auf eine akute oder chronische HBV-Infektion hindeuten. Patienten mit isolierter HBV-Core-Antikörper-Positivität werden nicht ausgeschlossen. Spender, deren HBV-Infektionsstatus nicht eindeutig durch serologische Testergebnisse bestimmt werden kann (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), müssen HBV-negativ mittels PCR sein, um an der Studie teilnehmen zu können.

• Mögliche Infektion mit dem Zika-Virus, wie definiert als eine der folgenden:

  • Ärztliche Diagnose einer Zika-Virusinfektion in den letzten 6 Monaten
  • Aufenthalt in oder Reise in ein Gebiet mit aktiver Übertragung des Zika-Virus innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Ungeschützter Geschlechtsverkehr innerhalb der letzten 6 Monate mit einer Person, die bekanntermaßen einen der oben aufgeführten Risikofaktoren aufweist (Spenderausschlusskriterium 5.a oder 5.b)

• Spender, die aufgrund der Ergebnisse des Zika-Virus-Screenings als nicht förderfähig eingestuft werden, können als förderfähig eingestuft werden, wenn:

  o Der Spender hat keine Anzeichen oder Symptome, die mit einer aktiven Zika-Virusinfektion übereinstimmen und

  o Eine der folgenden Aussagen ist wahr: i. Der Spender ist ein Blutsverwandter ersten oder zweiten Grades des Empfängers ii. Dringender medizinischer Bedarf, was bedeutet, dass kein vergleichbares menschliches Zellprodukt verfügbar ist und der Empfänger ohne das menschliche Zellprodukt wahrscheinlich den Tod oder eine schwere Morbidität erleiden wird, wie vom Prüfarzt bestätigt.

• Schwangere oder stillende Frau
• Medizinischer, physischer oder psychologischer Grund, der den Spender einem erhöhten Risiko für Komplikationen durch Wachstumsfaktor oder Leukapherese aussetzen würde.