성인 B세포 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자의 골수 파괴 조절, Orca-T 및 동종이계 기증자 유래 CD19/CD22-CAR(키메라 항원 수용체) T 세포의 안전성

환자 포함 기준:

• CR의 피험자는 한 줄의 화학 요법 후 진행 또는 안정적인 질병으로 정의되는 화학 요법 불응성 질병의 병력이 있거나 이전 CR을 달성한 후 질병이 재발했거나 CRLF2 재배열, Ph 유사 표현형, MLL/ KMT2a 재배열 또는 저이배체 핵형.
• 지속성 또는 재발성 최소 잔존 질환(MRD)(유동 세포 계측법, PCR, FISH 또는 차세대 시퀀싱을 통해)이 있는 피험자는 최소 2주 간격으로 2회에 걸쳐 말초 혈액 또는 골수에서 MRD를 확인해야 합니다.
• 활성 ALL(>=5% 골수 모세포, 순환 모세포 또는 골수외 질환으로 정의됨)이 있는 피험자가 적합합니다.
• 등록 당시 연령 ≥ 18 및 ≤ 65세(즉, 18세에서 < 66세)
• 0, 1 또는 2의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태; 또는 카르노프스키 ≥ 60%
• 진단 이후 언제든지 CD19 발현이 필요합니다. CD19 발현은 면역조직화학법 또는 유세포 분석법으로 검출할 수 있습니다. 유세포 분석법을 사용할지 면역조직화학법을 사용할지 선택하는 것은 각 대상에서 가장 쉽게 구할 수 있는 조직 샘플이 무엇인지에 따라 결정됩니다. 일반적으로 면역조직화학은 림프절 생검에 사용되며 유세포 분석은 말초 혈액 및 골수 샘플에 사용됩니다. 이전에 CD19 CAR T 세포 또는 블리나투모맙을 받은 환자는 악성 세포에 대한 CD19 음성 기록이 없는 경우 적격입니다.
• 피험자는 CAR T 세포 생성을 위한 T 세포 수집을 위한 비자극 성분채집술과 HSC/Treg 이식편을 위한 GCSF 동원 성분채집술을 기꺼이 수행할 HLA 일치 관련 기증자가 있어야 합니다.
• HLA-A, -B, -C 및 -DRB1에 대해 8/8 일치하는 일치된 관련 기증자(모두 DNA 기반 고해상도 방법을 사용하여 입력됨)

• 피험자는 다음에 의해 측정되는 적절한 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 심장: 휴식 시 심장 박출률 ≥ 45%
  • 간:
  • 총 빌리루빈 < 정상 상한치(ULN)의 2배(용혈이 배제되고 연구 PI의 승인을 받은 길버트 증후군 환자가 포함될 수 있음)
  • 대체/AST
  • 신장: 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/min 또는 혈청 크레아티닌 < 2.0mg/dL
  • 폐: 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐의 확산 능력(헤모글로빈에 대해 조정됨) ≥ 50%
  • CNS: 조사자의 평가에서 독성의 신경학적 평가를 가리거나 방해할 명백한 징후 또는 증상이 없는 한 CNS 침범이 있는 피험자는 적격입니다.
• 등록 3주 이내에 가임 여성의 혈청 또는 소변 베타-HCG 음성 음성
• 가임 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 피험자는 본 연구에 등록한 시점부터 예비 컨디셔닝 요법을 받은 후 십이(12) 개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
• 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있어야 합니다. 법적 대리인(LAR)은 피험자가 인지적으로 구두 동의를 제공할 수 있는 경우 허용됩니다.

기증자 포함 기준

• 등록 당시 연령 ≥ 18 및 ≤ 75세
• 기관 표준에 의해 정의된 ≥ 70%의 Karnofsky 성능 상태
• 두 개의 분리된 성분 채집 수집(T 세포 및 PBSC)을 위해 기부할 의향이 있습니다.
• HLA-A, -B, -C 및 -DRB1에 대해 8/8 일치하는 일치된 관련 기증자(모두 DNA 기반 고해상도 방법을 사용하여 입력됨)
• 첫 번째 성분채집술 후 2주 이내에 가임 여성의 혈청 또는 소변 베타-HCG 음성 음성
• HIV-1 RNA PCR에 대한 혈청음성; HIV 1 및 HIV 2 Ab(항체); HTLV-1 및 HTLV-2 Ab; B형 간염에 대한 PCR 음성 또는 sAg(표면 항원) 음성; Treponema pallidum 항체 매독 스크린에 대해 음성; 공여자 성분채집술 절차 40일 이내에 핵산 검사(NAT)에 의해 HIV-1 및 C형 간염에 대해 음성입니다.

• T pallidum 항체 검사가 양성인 경우 기증자는 다음을 수행해야 합니다.

  • 평가를 받고 신체 검사 및 병력에 의해 모든 단계의 매독 감염의 증거를 나타내지 않음
  • 매독 치료를 위한 효과적인 항생제 치료를 완료했습니다.
  • 기록된 비트레포네마 검사(예: RPR)가 음성이거나 양성인 경우 검사 양성의 대체 원인을 평가하고 활동성 매독 질환의 증거가 없음을 확인하기 위해 전염병 전문가가 평가해야 합니다.

환자 제외 기준:

• 최소 3년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 다른 악성 종양의 병력. 주임 조사자의 재량에 따라, 등록 전 1-2년 동안 관해 상태에 있는 피험자는 다른 악성 종양의 특성, 치료 후 1년 동안의 재발 가능성 및 이전 치료가 CD19/CD19/ CD22-CAR T 세포 및 Treg 이식편. 차도가 있는 피험자

  • 비흑색종 피부암 또는 상피내 암종(예: 자궁경부, 방광, 유방)이 적합합니다.
  • 1년 이상 차도가 있는 피험자에 대한 호르몬 요법이 허용됩니다.
• 이전에 동종 또는 자가 줄기 세포 이식을 받은 환자.

• 선택된 공여자의 불일치 대립유전자에 대한 수혜자 양성 항 공여자 HLA 항체는 다음 중 하나로 결정됩니다.

  • 모든 역가의 양성 교차 시험(보체 의존 세포독성 또는 유세포 분석 시험에 의함), 또는
  • 평균 형광 강도(MFI)를 갖는 HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 또는 -DPA1 중 임의의 HLA 유전자좌에 대한 항-공여자 HLA 항체의 존재 > 고체상 면역측정법에 의한 1000
• 진균, 박테리아, 바이러스 또는 통제되지 않는 기타 감염의 존재. 단순 요로 감염 및 단순 세균성 인두염은 적극적인 치료에 반응하는 경우 허용됩니다.
• 다음 중 하나로 알려진 감염 이력:
• 에이즈
• B형 간염(HBsAg 양성) **

• C형 간염 바이러스(항 HCV 양성) **

  ** B형 간염 또는 C형 간염 병력은 정량적 PCR 및/또는 핵산 검사에서 바이러스 부하를 감지할 수 없는 경우 허용됩니다.

• 현재 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제 요법을 받고 있습니다. 국소 코르티코스테로이드 또는 경구 전신 코르티코스테로이드 용량은 10mg/일 이하가 허용됩니다.
• 계획된 생체 내 또는 생체 외 T 세포 고갈, 예를 들어 이식 후 시클로포스파미드(Cy), 이식 전후 항 흉선 세포 글로불린(ATG) 또는 알렘투주맙. 이전에 T 세포 고갈제에 노출된 적이 있는 환자의 경우 계획된 이식 0일 전에 해당 제제의 5-반감기 세척이 이루어져야 합니다.
• 고백혈구증가증(≥ 50,000 모세포/μL) 또는 조사자 및 후원자의 추정에 따라 연구 요법을 완료할 수 있는 능력을 손상시킬 급속하게 진행되는 질병.
• 등록 12개월 이내에 심근 경색, 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 삽입술, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 중요한 심장 질환의 병력.
• 임신 또는 모유 수유
• 최근 1년 이내에 전신면역억제요법을 필요로 하는 자가면역질환이 있는 자
• 발작 장애, 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환 또는 연구자의 판단에 따라 신경독성을 평가하는 능력을 손상시킬 수 있는 CNS 관련 자가면역 질환의 존재.
• 조사자의 판단에 연구 치료의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 있는 모든 의학적 상태

기증자 제외 기준

• 활동성 감염의 증거
• HIV-1 또는 -2, HTLV-1 또는 -2에 대한 혈청양성
• 급성 또는 만성 HBV 감염을 나타내는 양성 PCR 검사 결과. 분리된 HBV 핵심 항체 양성 환자는 제외되지 않습니다. HBV 감염 상태가 혈청학적 검사 결과(www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)에 의해 결정적으로 결정될 수 없는 공여자는 연구 참여 자격이 되려면 PCR에 의해 HBV에 대해 음성이어야 합니다.

• 다음 중 하나로 정의되는 Zika 바이러스 감염 가능성:

  • 지난 6개월 동안 지카 바이러스 감염에 대한 의학적 진단
  • 지난 6개월 이내에 지카 바이러스 전파가 활발한 지역에 거주하거나 여행한 경우.
  • 위에 나열된 위험 요인 중 하나가 있는 것으로 알려진 사람과 지난 6개월 이내에 무방비 성관계(기증자 배제 기준 5.a 또는 5.b)

• 지카 바이러스 스크리닝 결과에 따라 부적격으로 결정된 공여자는 다음과 같은 경우 적격으로 결정될 수 있습니다.

  o 기증자는 활성 Zika 바이러스 감염과 일치하는 징후나 증상이 없으며

  o 다음 중 하나에 해당합니다. i. 기증자는 수혜자의 1촌 또는 2촌 혈족입니다. ii. 긴급한 의학적 필요, 즉 비교 가능한 인간 세포 제품이 없고 수용자가 인간 세포 제품 없이 사망 또는 심각한 이환율을 겪을 가능성이 있음을 의미하며 조사자가 증명했습니다.

• 임신 또는 모유 수유 중인 여성
• 기증자를 성장 인자 또는 백혈구 성분채집술로 인한 합병증의 위험이 증가하게 만드는 의학적, 신체적 또는 심리적 이유.