Безопасность миелоаблативного кондиционирования, Orca-T и аллогенных донорских CD19/CD22-CAR (химерных антигенных рецепторов) Т-клеток у взрослых с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ)

Критерии включения пациентов:

• Субъекты в CR должны иметь в анамнезе рефрактерное к химиотерапии заболевание, определяемое как прогрессирование или стабильное заболевание после одной линии химиотерапии, или рецидив заболевания после достижения предшествующего CR ИЛИ должны иметь другие признаки ALL высокого риска, включая: перестройку CRLF2, Ph-подобный фенотип, MLL / Перестройка КМТ2а, или гиподиплоидный кариотип.
• Субъектам с персистирующей или рецидивирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) (с помощью проточной цитометрии, ПЦР, FISH или секвенирования следующего поколения) требуется верификация МОБ в периферической крови или костном мозге дважды с интервалом не менее 2 недель.
• Субъекты с активным ОЛЛ (определяемым как >=5% бластов костного мозга, циркулирующих бластов или экстрамедуллярного заболевания) подходят.
• Возраст ≥ 18 и ≤ 65 лет (т. е. от 18 до < 66 лет) на момент регистрации
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0, 1 или 2; или Карновский ≥ 60%
• Экспрессия CD19 требуется в любое время после постановки диагноза. Экспрессию CD19 можно обнаружить с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии. Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого субъекта. Как правило, иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови и костного мозга. Пациенты, ранее получавшие Т-клетки CD19 CAR или блинатумомаб, имеют право на участие, если в анамнезе нет документально подтвержденного CD19-отрицательного результата на злокачественных клетках.
• Субъекты должны иметь HLA-совместимого родственного донора, готового пройти нестимулированный аферез для сбора Т-клеток для генерации CAR-Т-клеток с последующим аферезом с мобилизацией GCSF для трансплантата HSC/Treg.
• Подходящий родственный донор, который соответствует 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1, все типированы с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК.

• Субъекты должны иметь адекватную функцию органа, измеряемую:

  • Сердечная: фракция сердечного выброса в покое ≥ 45%
  • Печеночный:
  • Общий билирубин <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если гемолиз исключен и с одобрения PI исследования)
  • ALT/АСТ
  • Почки: расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин или креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл.
  • Легочные: Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (с поправкой на гемоглобин) ≥ 50%
  • ЦНС: Субъекты с поражением ЦНС имеют право на участие, если нет явных признаков или симптомов, которые по оценке исследователя могли бы маскировать или мешать неврологической оценке токсичности.
• Отрицательный тест на бета-ХГЧ в сыворотке или моче у женщин детородного возраста в течение 3 недель после регистрации
• Субъекты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента регистрации в этом исследовании и в течение двенадцати (12) месяцев после прохождения подготовительного режима кондиционирования.
• Должна быть возможность дать информированное согласие. Законный уполномоченный представитель (LAR) разрешен, если субъект когнитивно способен дать устное согласие.

Критерии включения доноров

• Возраст ≥ 18 и ≤ 75 лет на момент регистрации
• Статус эффективности Карновского ≥ 70%, определенный институциональными стандартами
• Готов пожертвовать на две отдельные коллекции афереза ​​(Т-клетки и PBSC)
• Подходящий родственный донор, который соответствует 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1, все типированы с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК.
• Отрицательный тест на бета-ХГЧ в сыворотке или моче у женщин детородного возраста в течение 2 недель после первого афереза
• Серонегативен для ПЦР РНК ВИЧ-1; ВИЧ 1 и ВИЧ 2 Ab (антитела); антитела к HTLV-1 и HTLV-2; ПЦР-отрицательный или sAg (поверхностный антиген) отрицательный для гепатита В; отрицательный результат скрининга на антитела к бледной трепонеме на сифилис; и отрицательный результат на ВИЧ-1 и гепатит С при тестировании на нуклеиновые кислоты (NAT) в течение 40 дней после процедур донорского афереза.

• В случае положительного результата теста на антитела к T pallidum доноры должны:

  • Пройти обследование и не показать признаков инфекции сифилиса любой стадии при физическом осмотре и анамнезе.
  • Пройдена эффективная антибактериальная терапия для лечения сифилиса
  • Иметь задокументированный отрицательный нетрепонемный тест (например, RPR) или, в случае положительного нетрепонемного теста, должен быть осмотрен экспертом по инфекционным заболеваниям для оценки альтернативных причин положительного результата теста и подтверждения отсутствия признаков активного сифилитического заболевания.

Критерии исключения пациентов:

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет. По усмотрению главного исследователя, субъекты с ремиссией в течение 1–2 лет до включения в исследование могут быть признаны подходящими после рассмотрения характера других злокачественных новообразований, вероятности рецидива в течение одного года после терапии и влияния предшествующего лечения на риск CD19/ CD22-CAR Т-клетки и трансплантат Treg. Субъекты в стадии ремиссии

  • Немеланомный рак кожи или карцинома in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь) подходит.
  • Гормональная терапия у пациентов с ремиссией >1 года будет разрешена.
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную или аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

• Положительные анти-донорские HLA-антитела реципиента против несовпадающего аллеля у выбранного донора определяются одним из следующих способов:

  • положительный тест на совместимость любого титра (при комплемент-зависимой цитотоксичности или проточной цитометрии), или
  • наличие антидонорских антител HLA к любому из следующих локусов HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 или -DPA1 со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) > 1000 твердофазным иммуноанализом
• Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой неконтролируемой инфекции. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на активное лечение.
• Известный анамнез инфекции любым из следующих:
• ВИЧ
• Гепатит В (HBsAg положительный) **

• Вирус гепатита С (анти-ВГС положительный) **

  ** Наличие гепатита В или гепатита С в анамнезе допускается, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР и/или тестирования на нуклеиновые кислоты.

• В настоящее время получает кортикостероиды или другую иммуносупрессивную терапию. Разрешены местные кортикостероиды или пероральные системные дозы кортикостероидов, меньшие или равные 10 мг/день.
• Запланированное фармацевтическое истощение Т-клеток in vivo или ex vivo, например, посттрансплантационный циклофосфамид (Cy), перитрансплантационный антитимоцитарный глобулин (АТГ) или алемтузумаб. Для пациентов, которые ранее подвергались воздействию агента, разрушающего Т-клетки, перед запланированным 0-м днем ​​трансплантации должно произойти вымывание агента в течение 5 периодов полувыведения.
• Гиперлейкоцитоз (≥ 50 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.
• История инфаркта миокарда, сердечной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 12 месяцев после зачисления.
• Беременные или кормящие грудью
• Пациенты с известным аутоиммунным заболеванием, требующие применения системной иммуносупрессивной терапии в течение последнего года.
• Наличие судорожного расстройства, цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния, деменции, мозжечкового заболевания или любого аутоиммунного заболевания с поражением ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможность оценки нейротоксичности.
• Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.

Критерии исключения доноров

• Признаки активной инфекции
• Серопозитивный на ВИЧ-1 или -2, HTLV-1 или -2
• Положительные результаты ПЦР-теста, указывающие на острую или хроническую инфекцию ВГВ. Не исключаются пациенты с изолированным положительным тестом на ядерные антитела к HBV. Доноры, чей статус инфицирования ВГВ не может быть окончательно определен по результатам серологических тестов (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), должны иметь отрицательный результат на ВГВ с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Возможность инфицирования вирусом Зика определяется любым из следующих признаков:

  • Медицинский диагноз инфекции, вызванной вирусом Зика, за последние 6 месяцев
  • Проживание или поездка в район с активной передачей вируса Зика в течение последних 6 месяцев.
  • Незащищенный половой акт в течение последних 6 месяцев с человеком, о котором известно, что у него есть любой из факторов риска, перечисленных выше (критерий исключения донора 5.a или 5.b).

• Доноры, признанные непригодными на основании результатов скрининга на вирус Зика, могут быть признаны подходящими, если:

  o У донора нет признаков или симптомов, характерных для активной инфекции вируса Зика, и

  o Верно одно из следующих утверждений: i. Донор является кровным родственником реципиента первой или второй степени родства ii. Срочная медицинская потребность, означающая, что сопоставимый продукт клеток человека недоступен, и реципиент может умереть или серьезно заболеть без продукта клеток человека, как засвидетельствовано исследователем.

• Беременная или кормящая женщина
• Медицинские, физические или психологические причины, которые подвергают донора повышенному риску осложнений от фактора роста или лейкафереза.