Bezpieczeństwo kondycjonowania mieloablacyjnego, Orca-T i allogenicznych, pochodzących od dawcy komórek T CD19/CD22-CAR (chimeryczny receptor antygenu) u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B (ALL)

Kryteria włączenia pacjentów:

• Pacjenci w CR muszą mieć w wywiadzie chorobę oporną na chemioterapię, zdefiniowaną jako progresja lub stabilizacja choroby po jednej linii chemioterapii lub nawrót choroby po osiągnięciu wcześniejszej CR LUB muszą mieć WSZYSTKIE inne cechy wysokiego ryzyka, w tym: rearanżację CRLF2, fenotyp podobny do Ph, MLL/ Przegrupowanie KMT2a lub kariotyp hipodiploidalny.
• Pacjenci z przetrwałą lub nawrotową minimalną chorobą resztkową (MRD) (metodą cytometrii przepływowej, PCR, FISH lub sekwencjonowania nowej generacji) wymagają dwukrotnej weryfikacji MRD we krwi obwodowej lub szpiku kostnym w odstępie co najmniej 2 tygodni.
• Pacjenci z aktywną ALL (zdefiniowaną jako >=5% blastów w szpiku kostnym, krążących blastów lub choroby pozaszpikowej) kwalifikują się.
• Wiek ≥ 18 i ≤ 65 lat (tj. od 18 do < 66 lat) w momencie rejestracji
• stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2; lub Karnowskiego ≥ 60%
• Ekspresja CD19 jest wymagana w dowolnym momencie od diagnozy. Ekspresję CD19 można wykryć za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej. Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, immunohistochemia będzie stosowana do biopsji węzłów chłonnych, a cytometria przepływowa do próbek krwi obwodowej i szpiku kostnego. Pacjenci otrzymujący wcześniej limfocyty CAR T CD19 lub blinatumomab kwalifikują się, jeśli nie ma udokumentowanej historii negatywnego wyniku CD19 na komórkach nowotworowych.
• Pacjenci muszą mieć spokrewnionego dawcę dopasowanego pod względem HLA, który chce przejść niestymulowaną aferezę w celu pobrania komórek T w celu wytworzenia komórek T CAR, a następnie aferezę zmobilizowaną GCSF w celu uzyskania przeszczepu HSC/Treg.
• Dopasowany spokrewniony dawca, który ma dopasowanie 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszystkie typowane przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA

• Osoby badane muszą mieć odpowiednią czynność narządów mierzoną za pomocą:

  • Serce: Frakcja wyrzutowa serca w spoczynku ≥ 45%
  • Wątrobiany:
  • Bilirubina całkowita < 2-krotność górnej granicy normy (GGN) (pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli wykluczono hemolizę i za zgodą PI badania)
  • ALAT/AST
  • Nerki: obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl
  • Płuc: Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (z uwzględnieniem hemoglobiny) ≥ 50%
  • OUN: Pacjenci z zajęciem OUN kwalifikują się, o ile nie występują jawne oznaki lub objawy, które w ocenie badacza maskowałyby lub zakłócałyby neurologiczną ocenę toksyczności.
• Ujemny wynik testu beta-HCG w surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 3 tygodni od rejestracji
• Osoby mogące zajść w ciążę lub mogące zostać ojcem muszą być chętne do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez dwanaście (12) miesięcy po otrzymaniu preparatywnego schematu kondycjonującego.
• Musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę. Upoważniony przedstawiciel prawny (LAR) jest dozwolony, jeśli podmiot jest w stanie udzielić zgody w sposób poznawczy.

Kryteria włączenia dawców

• Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat w momencie rejestracji
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70% określony przez standardy instytucjonalne
• Gotowość do oddania dwóch oddzielnych kolekcji aferezy (komórek T i PBSC)
• Dopasowany spokrewniony dawca, który ma dopasowanie 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszystkie typowane przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA
• Ujemny wynik testu beta-HCG w surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 2 tygodni od pierwszej aferezy
• Seronegatywny dla HIV-1 RNA PCR; HIV 1 i HIV 2 Ab (przeciwciało); HTLV-1 i HTLV-2 Ab; PCR ujemny lub sAg (antygen powierzchniowy) ujemny dla wirusowego zapalenia wątroby typu B; negatywny dla testu przesiewowego na kiłę z przeciwciałami Treponema pallidum; i ujemny dla HIV-1 i wirusowego zapalenia wątroby typu C za pomocą testów kwasu nukleinowego (NAT) w ciągu 40 dni od procedur aferezy dawcy.

• W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność przeciwciał T pallidum dawcy muszą:

  • Być oceniony i nie wykazywać żadnych dowodów na zakażenie kiłą na jakimkolwiek etapie w badaniu fizykalnym i historii
  • Zakończyłeś skuteczną antybiotykoterapię w leczeniu kiły
  • Mieć udokumentowany ujemny wynik testu pozakrętkowego (takiego jak RPR) lub w przypadku pozytywnego wyniku testu pozakrętkowego musi zostać oceniony przez eksperta chorób zakaźnych w celu oceny alternatywnych przyczyn pozytywnego wyniku testu i potwierdzenia braku dowodów na aktywną chorobę syfilityczną

Kryteria wykluczenia pacjenta:

• Historia innego nowotworu złośliwego, chyba że przez co najmniej 3 lata była wolna od choroby. Według uznania głównego badacza, osoby z remisją przez 1-2 lata przed włączeniem mogą zostać uznane za kwalifikujące się po rozważeniu charakteru innego nowotworu złośliwego, prawdopodobieństwa nawrotu w ciągu jednego roku po leczeniu oraz wpływu wcześniejszego leczenia na ryzyko wystąpienia CD19/ Komórki T CD22-CAR i przeszczep Treg. Osoby w remisji

  • Nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś) kwalifikuje się.
  • Dopuszczalna będzie terapia hormonalna u osób z remisją powyżej 1 roku.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych.

• Dodatnie przeciwciała anty-dawcy HLA biorcy przeciwko niedopasowanemu allelowi u wybranego dawcy określone przez:

  • dodatni wynik próby krzyżowej dowolnego miana (za pomocą badania cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub cytometrii przepływowej), lub
  • obecność przeciwciał anty-dawcy HLA skierowanych przeciwko któremukolwiek z następujących loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 lub -DPA1, ze średnią intensywnością fluorescencji (MFI) > 1000 w teście immunologicznym na fazie stałej
• Obecność niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej. Proste ZUM i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.
• Znana historia infekcji jednym z poniższych:
• HIV
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni) **

• Wirus zapalenia wątroby typu C (anty HCV dodatni) **

  ** Historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C jest dopuszczalna, jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowego testu PCR i/lub testu kwasu nukleinowego.

• Obecnie przyjmuje kortykosteroidy lub inną terapię immunosupresyjną. Dozwolone są miejscowe kortykosteroidy lub doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach mniejszych lub równych 10 mg/dobę.
• Planowana farmaceutyczna deplecja limfocytów T in vivo lub ex vivo, np. potransplantacyjny cyklofosfamid (Cy), okołoprzeszczepowa globulina antytymocytarna (ATG) lub alemtuzumab. W przypadku pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie czynnika zmniejszającego liczbę limfocytów T, przed planowanym Dniem 0 przeszczepu musi nastąpić wymywanie czynnika przez 5 okresów półtrwania.
• Hiperleukocytoza (≥ 50 000 blastów/μl) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora może zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii.
• Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej lub innej klinicznie istotnej choroby serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia.
• Ciąża lub karmienie piersią
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu ostatniego roku
• Obecność napadu padaczkowego, niedokrwienia/krwotoku mózgowo-naczyniowego, otępienia, choroby móżdżku lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej z udziałem OUN, która w ocenie badacza może upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
• Dowolny stan chorobowy, który w ocenie badacza może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia

Kryteria wykluczenia dawcy

• Dowody aktywnej infekcji
• Seropozytywny w kierunku HIV-1 lub -2, HTLV-1 lub -2
• Dodatnie wyniki testu PCR wskazujące na ostre lub przewlekłe zakażenie HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem izolowanych przeciwciał rdzeniowych HBV nie będą wykluczeni. Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, dawcy, których statusu zakażenia HBV nie można jednoznacznie określić na podstawie wyników testów serologicznych (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), muszą mieć ujemny wynik testu na obecność HBV metodą PCR.

• Potencjał zakażenia wirusem Zika zdefiniowany jako którykolwiek z poniższych:

  • Rozpoznanie medyczne zakażenia wirusem Zika w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Zamieszkać lub podróżować do obszaru, na którym występuje aktywna transmisja wirusa Zika w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Seks bez zabezpieczenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy z osobą, o której wiadomo, że ma jeden z powyższych czynników ryzyka (kryterium wykluczenia dawcy 5.a lub 5.b)

• Dawcy uznani za niekwalifikujących się na podstawie wyników badań przesiewowych w kierunku wirusa Zika mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli:

  o Dawca nie ma oznak ani objawów wskazujących na aktywne zakażenie wirusem Zika i

  o Prawdziwe jest jedno z poniższych stwierdzeń: i. Dawca jest krewnym pierwszego lub drugiego stopnia biorcy ii. Pilna potrzeba medyczna, co oznacza, że ​​żaden porównywalny produkt z komórek ludzkich nie jest dostępny, a biorca prawdopodobnie dozna śmierci lub poważnej choroby bez produktu z komórek ludzkich, co zostało potwierdzone przez Badacza.

• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
• Przyczyna medyczna, fizyczna lub psychologiczna, która naraziłaby dawcę na zwiększone ryzyko powikłań związanych z czynnikiem wzrostu lub leukaferezą.