Seguridad de las células T acondicionadoras mieloablativas, Orca-T y alogénicas, CD19/CD22-CAR (receptor de antígeno quimérico) derivadas de donantes en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B

Criterios de inclusión de pacientes:

• Los sujetos en CR deben tener antecedentes de enfermedad refractaria a la quimioterapia definida como progresión o enfermedad estable después de una línea de quimioterapia, o enfermedad recidivante después de lograr una RC previa O deben tener otras características de LLA de alto riesgo que incluyen: reordenamiento de CRLF2, fenotipo similar a Ph, MLL/ Reordenamiento KMT2a o cariotipo hipodiploide.
• Los sujetos con enfermedad residual mínima (MRD) persistente o recidivante (por citometría de flujo, PCR, FISH o secuenciación de próxima generación) requieren verificación de MRD en sangre periférica o médula ósea en dos ocasiones con al menos 2 semanas de diferencia.
• Los sujetos con LLA activa (definida como >=5 % de blastos en la médula ósea, blastos circulantes o enfermedad extramedular) son elegibles.
• Edad ≥ 18 y ≤ 65 años (es decir, de 18 años a < 66 años) en el momento de la inscripción
• estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0, 1 o 2; o Karnofsky ≥ 60%
• Se requiere la expresión de CD19 en cualquier momento desde el diagnóstico. La expresión de CD19 puede detectarse mediante inmunohistoquímica o mediante citometría de flujo. La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada sujeto. En general, la inmunohistoquímica se utilizará para las biopsias de ganglios linfáticos, la citometría de flujo se utilizará para las muestras de sangre periférica y médula ósea. Los pacientes que recibieron células T CAR CD19 o blinatumomab son elegibles si no hay antecedentes documentados de negatividad CD19 en las células malignas.
• Los sujetos deben tener un donante emparentado compatible con HLA que esté dispuesto a someterse a aféresis no estimulada para la recolección de células T para la generación de células T con CAR seguida de aféresis movilizada por GCSF para el injerto de HSC/Treg.
• Donante emparentado compatible que es compatible 8/8 para HLA-A, -B, -C y -DRB1, todos tipificados mediante métodos de alta resolución basados ​​en el ADN

• Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada medida por:

  • Cardíaco: fracción de eyección cardíaca en reposo ≥ 45%
  • Hepático:
  • Bilirrubina total < 2 veces el límite superior de lo normal (ULN) (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse cuando se haya excluido la hemólisis y con la aprobación del IP del estudio)
  • ALT/AST
  • Renales: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min o creatinina sérica < 2,0 mg/dl
  • Pulmonar: Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) (ajustado por hemoglobina) ≥ 50%
  • SNC: los sujetos con afectación del SNC son elegibles siempre que no presenten signos o síntomas evidentes que en la evaluación del investigador enmascaren o interfieran con la evaluación neurológica de la toxicidad.
• Prueba negativa de beta-HCG en suero u orina en mujeres en edad fértil dentro de las 3 semanas posteriores al registro
• Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante doce (12) meses después de recibir el régimen de acondicionamiento preparatorio.
• Debe ser capaz de dar su consentimiento informado. Se permite el representante legal autorizado (LAR) si el sujeto es cognitivamente capaz de dar su consentimiento verbal.

Criterios de inclusión de donantes

• Edad ≥ 18 y ≤ 75 años en el momento de la inscripción
• Estado funcional de Karnofsky de ≥ 70% definido por estándares institucionales
• Dispuesto a donar para dos colecciones de aféresis separadas (células T y PBSC)
• Donante emparentado compatible que es compatible 8/8 para HLA-A, -B, -C y -DRB1, todos tipificados mediante métodos de alta resolución basados ​​en el ADN
• Prueba negativa de beta-HCG en suero u orina en mujeres en edad fértil dentro de las 2 semanas posteriores a la primera aféresis
• Seronegativo para PCR de ARN de VIH-1; VIH 1 y VIH 2 Ab (anticuerpo); HTLV-1 y HTLV-2 Ab; PCR negativo o sAg (antígeno de superficie) negativo para hepatitis B; negativo para la prueba de detección de sífilis de anticuerpos contra Treponema pallidum; y negativo para VIH-1 y hepatitis C por prueba de ácido nucleico (NAT) dentro de los 40 días posteriores a los procedimientos de aféresis del donante.

• En caso de que las pruebas de anticuerpos contra T pallidum sean positivas, los donantes deben:

  • Ser evaluado y no mostrar evidencia de infección por sífilis de ninguna etapa mediante examen físico e historial
  • Haber completado una terapia antibiótica eficaz para tratar la sífilis.
  • Tener una prueba no treponémica negativa documentada (como RPR) o, en el caso de una prueba no treponémica positiva, debe ser evaluado por un experto en enfermedades infecciosas para evaluar causas alternativas de positividad de la prueba y confirmar que no hay evidencia de enfermedad sifilítica activa.

Criterios de exclusión de pacientes:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas a menos que haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años. A discreción del investigador principal, los sujetos en remisión durante 1 o 2 años antes de la inscripción pueden considerarse elegibles después de considerar la naturaleza de otra neoplasia maligna, la probabilidad de recurrencia durante un año después de la terapia y el impacto del tratamiento previo en el riesgo de CD19/ Células T CD22-CAR e injerto Treg. Sujetos en remisión

  • Cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) es elegible.
  • Se permitirá la terapia hormonal en sujetos en remisión >1 año.
• Pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante alogénico o autólogo de células madre.

• Anticuerpos HLA anti-donante positivo para el receptor contra un alelo no coincidente en el donante seleccionado determinado por:

  • una prueba cruzada positiva de cualquier título (mediante citotoxicidad dependiente del complemento o prueba de citometría de flujo), o
  • la presencia de anticuerpos HLA anti-donante para cualquiera de los siguientes loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 o -DPA1, con intensidad de fluorescencia media (MFI) > 1000 por inmunoensayo en fase sólida
• Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no están controladas. Se permiten infecciones urinarias simples y faringitis bacterianas no complicadas si responden al tratamiento activo.
• Antecedentes conocidos de infección con cualquiera de los siguientes:
• VIH
• Hepatitis B (HBsAg positivo) **

• Virus de la hepatitis C (anti VHC positivo) **

  ** Se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.

• Actualmente recibe corticosteroides u otra terapia inmunosupresora. Se permiten corticosteroides tópicos o corticosteroides sistémicos orales en dosis menores o iguales a 10 mg/día.
• Depleción farmacéutica planificada de células T in vivo o ex vivo, por ejemplo, ciclofosfamida (Cy) posterior al trasplante, globulina antitimocito (ATG) peritrasplante o alemtuzumab. Para los pacientes que han estado expuestos previamente a un agente que agota las células T, se debe realizar un lavado de vida media de 5 del agente antes del día 0 del trasplante planificado.
• Hiperleucocitosis (≥ 50 000 blastos/μL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio.
• Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
• embarazada o amamantando
• Pacientes con enfermedad autoinmune conocida que requieran el uso de terapia inmunosupresora sistémica en el último año
• Presencia de un trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
• Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión de donantes

• Evidencia de infección activa
• Seropositivo para VIH-1 o -2, HTLV-1 o -2
• Resultados positivos de la prueba de PCR que indican infección aguda o crónica por VHB. No se excluirán los pacientes con positividad de anticuerpos contra el núcleo del VHB aislado. Los donantes cuyo estado de infección por el VHB no pueda determinarse de manera concluyente mediante los resultados de las pruebas serológicas (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) deben ser negativos para el VHB por PCR para ser elegibles para participar en el estudio.

• Potencial de infección por el virus del Zika definido como cualquiera de los siguientes:

  • Diagnóstico médico de infección por el virus del Zika en los últimos 6 meses
  • Residencia o viaje a un área con transmisión activa del virus del Zika en los últimos 6 meses.
  • Relaciones sexuales sin protección en los últimos 6 meses con una persona que se sabe que tiene alguno de los factores de riesgo enumerados anteriormente (criterio de exclusión de donantes 5.a o 5.b)

• Los donantes que se determine que no son elegibles según los resultados de la prueba de detección del virus del Zika pueden ser elegibles si:

  o El donante no tiene signos ni síntomas compatibles con una infección activa por el virus del Zika y

  o Cualquiera de los siguientes es cierto: i. El donante es un familiar consanguíneo de primer o segundo grado del receptor ii. Necesidad médica urgente, lo que significa que no hay disponible un producto de células humanas comparable y es probable que el receptor sufra la muerte o una morbilidad grave sin el producto de células humanas, según lo atestiguado por el Investigador.

• Mujer embarazada o lactante
• Motivo médico, físico o psicológico que pondría al donante en mayor riesgo de complicaciones por el factor de crecimiento o la leucaféresis.