Segurança do Condicionamento Mieloablativo, Orca-T e Células T CD19/CD22-CAR (Receptor de Antígeno Quimérico) Alogênico Derivado de Doador em Adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) de células B

Critérios de inclusão do paciente:

• Indivíduos em CR devem ter um histórico de doença refratária à quimioterapia definida como progressão ou doença estável após uma linha de quimioterapia, ou doença recidivante após atingir CR anterior OU devem ter outras características ALL de alto risco, incluindo: rearranjo de CRLF2, fenótipo semelhante a Ph, MLL/ Rearranjo KMT2a ou cariótipo hipodiploide.
• Indivíduos com doença residual mínima persistente ou reincidente (DRM) (por citometria de fluxo, PCR, FISH ou sequenciamento de próxima geração) requerem verificação de MRD no sangue periférico ou na medula óssea em duas ocasiões com pelo menos 2 semanas de intervalo.
• Indivíduos com LLA ativa (definida como >=5% de blastos de medula óssea, blastos circulantes ou doença extramedular) são elegíveis.
• Idade ≥ 18 e ≤ 65 anos (ou seja, de 18 a < 66 anos) no momento da inscrição
• Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) de 0, 1 ou 2; ou Karnofsky ≥ 60%
• A expressão de CD19 é necessária a qualquer momento desde o diagnóstico. A expressão de CD19 pode ser detectada por imuno-histoquímica ou por citometria de fluxo. A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada por qual é a amostra de tecido mais facilmente disponível em cada indivíduo. Em geral, a imuno-histoquímica será usada para biópsias de linfonodos, a citometria de fluxo será usada para amostras de sangue periférico e medula óssea. Os pacientes que receberam células T CAR CD19 anteriores ou blinatumomabe são elegíveis se não houver histórico documentado de negatividade de CD19 nas células malignas.
• Os indivíduos devem ter um doador relacionado compatível com HLA disposto a passar por aférese não estimulada para coleta de células T para geração de células CAR T seguida por aférese mobilizada por GCSF para enxerto de HSC/Treg.
• Doador aparentado compatível com correspondência 8/8 para HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos tipados usando métodos de alta resolução baseados em DNA

• Os indivíduos devem ter função de órgão adequada medida por:

  • Cardíaco: fração de ejeção cardíaca em repouso ≥ 45%
  • Hepático:
  • Bilirrubina total < 2 vezes o limite superior do normal (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos quando a hemólise foi excluída e com aprovação do estudo PI)
  • ALT/AST
  • Renal: Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min ou creatinina sérica < 2,0 mg/dL
  • Pulmonar: capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) (ajustado para hemoglobina) ≥ 50%
  • SNC: Indivíduos com envolvimento do SNC são elegíveis desde que não haja sinais ou sintomas evidentes que, na avaliação do investigador, possam mascarar ou interferir na avaliação neurológica de toxicidade.
• Teste beta-HCG sérico ou urinário negativo em mulheres com potencial para engravidar dentro de 3 semanas após o registro
• Sujeitos com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a praticar controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por doze (12) meses após receberem o regime de condicionamento preparatório.
• Deve ser capaz de dar consentimento informado. O representante legal autorizado (LAR) é permitido se o sujeito for cognitivamente capaz de fornecer consentimento verbal.

Critérios de Inclusão de Doadores

• Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos no momento da inscrição
• Status de desempenho Karnofsky de ≥ 70% definido por padrões institucionais
• Disposto a doar para duas coletas separadas por aférese (células T e PBSC)
• Doador aparentado compatível com correspondência 8/8 para HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos tipados usando métodos de alta resolução baseados em DNA
• Teste beta-HCG sérico ou urinário negativo em mulheres com potencial para engravidar dentro de 2 semanas após a primeira aférese
• Soronegativo para PCR de RNA do HIV-1; HIV 1 e HIV 2 Ab (anticorpo); HTLV-1 e HTLV-2 Ab; PCR negativo ou sAg (antígeno de superfície) negativo para hepatite B; negativo para a triagem do anticorpo Treponema pallidum para sífilis; e negativo para HIV-1 e hepatite C por teste de ácido nucleico (NAT) dentro de 40 dias após os procedimentos de aférese do doador.

• Caso os testes de anticorpos T pallidum sejam positivos, os doadores devem:

  • Ser avaliado e não mostrar evidência de infecção por sífilis em qualquer estágio por exame físico e história
  • Ter completado terapia antibiótica eficaz para tratar a sífilis
  • Ter um teste não treponêmico negativo documentado (como RPR) ou, no caso de um teste não treponêmico positivo, deve ser avaliado por um especialista em doenças infecciosas para avaliar causas alternativas de positividade do teste e confirmar que não há evidência de doença sifilítica ativa

Critérios de Exclusão de Pacientes:

• História de outra malignidade, a menos que livre de doença por pelo menos 3 anos. A critério do investigador principal, os indivíduos em remissão por 1-2 anos antes da inscrição podem ser considerados elegíveis após considerar a natureza de outra malignidade, probabilidade de recorrência por um ano após a terapia e impacto do tratamento anterior no risco de CD19/ Células T CD22-CAR e enxerto de Treg. Sujeitos em remissão

  • Câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (p. colo do útero, bexiga, mama) é elegível.
  • A terapia hormonal em indivíduos em remissão > 1 ano será permitida.
• Pacientes que foram submetidos a um transplante alogênico ou autólogo de células-tronco.

• Anticorpos HLA anti-doador positivos do receptor contra um alelo incompatível no doador selecionado determinado por:

  • um teste cruzado positivo de qualquer título (por citotoxicidade dependente de complemento ou teste de citometria de fluxo), ou
  • a presença de anticorpo HLA anti-doador para qualquer um dos seguintes loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 ou -DPA1, com intensidade média de fluorescência (MFI) > 1000 por imunoensaio de fase sólida
• Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada. ITU simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.
• História conhecida de infecção com qualquer um dos seguintes:
• HIV
• Hepatite B (HBsAg positivo) **

• Vírus da hepatite C (anti HCV positivo) **

  ** Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.

• Atualmente recebendo corticosteroides ou outra terapia imunossupressora. Corticosteroides tópicos ou doses de corticosteroides sistêmicos orais menores ou iguais a 10 mg/dia são permitidos.
• Depleção farmacêutica planejada de células T in vivo ou ex vivo, por exemplo, ciclofosfamida pós-transplante (Cy), globulina anti-timócito peri-transplante (ATG) ou alemtuzumab. Para pacientes que foram previamente expostos a um agente depletor de células T, uma lavagem de 5 meias-vidas do agente deve ocorrer antes do Dia 0 do Transplante planejado.
• Hiperleucocitose (≥ 50.000 blastos/μL) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de concluir a terapia do estudo.
• História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição.
• Grávida ou amamentando
• Pacientes com doença autoimune conhecida que requerem uso de terapia imunossupressora sistêmica no último ano
• Presença de um distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC que, no julgamento do investigador, possa prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade.
• Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador, provavelmente interfira na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo

Critérios de Exclusão de Doadores

• Evidência de infecção ativa
• Soropositivo para HIV-1 ou -2, HTLV-1 ou -2
• Resultados positivos do teste de PCR indicando infecção aguda ou crônica por HBV. Pacientes com positividade isolada de anticorpo nuclear de HBV não serão excluídos. Os doadores cujo status de infecção por HBV não pode ser determinado conclusivamente pelos resultados do teste sorológico (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) devem ser negativos para HBV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo.

• Potencial para infecção pelo vírus Zika, conforme definido como qualquer um dos seguintes:

  • Diagnóstico médico de infecção pelo vírus Zika nos últimos 6 meses
  • Residência ou viagem para uma área com transmissão ativa do vírus Zika nos últimos 6 meses.
  • Sexo desprotegido nos últimos 6 meses com uma pessoa que sabidamente tem um dos fatores de risco listados acima (critério de exclusão de doador 5.a ou 5.b)

• Os doadores considerados inelegíveis com base nos resultados da triagem do zika vírus podem ser considerados elegíveis se:

  o O doador não apresenta sinais ou sintomas consistentes com infecção ativa pelo vírus Zika e

  o Qualquer uma das seguintes opções é verdadeira: i. O doador é parente consanguíneo de primeiro ou segundo grau do receptor ii. Necessidade médica urgente, o que significa que nenhum produto celular humano comparável está disponível e o receptor provavelmente sofrerá morte ou morbidez grave sem o produto celular humano, conforme atestado pelo Investigador.

• Mulher grávida ou amamentando
• Razão médica, física ou psicológica que colocaria o doador em risco aumentado de complicações do fator de crescimento ou leucaférese.