Bezpečnost myeloablativních kondicionérů, Orca-T a alogenních T lymfocytů CD19/CD22-CAR (chimérický antigenní receptor) odvozených od dárce u dospělých s akutní lymfoblastickou leukémií B lymfocytů (ALL)

Kritéria pro zařazení pacienta:

• Subjekty v CR musí mít v anamnéze onemocnění refrakterní na chemoterapii definované jako progrese nebo stabilní onemocnění po jedné linii chemoterapie nebo recidivující onemocnění po dosažení předchozí CR NEBO musí mít další vysoce rizikové ALL rysy včetně: CRLF2 přeskupení, Ph-like fenotyp, MLL/ KMT2a přeuspořádání nebo hypodiploidní karyotyp.
• Subjekty s přetrvávající nebo recidivující minimální reziduální nemocí (MRD) (průtokovou cytometrií, PCR, FISH nebo sekvenováním nové generace) vyžadují ověření MRD v periferní krvi nebo kostní dřeni dvakrát s odstupem alespoň 2 týdnů.
• Subjekty s aktivní ALL (definovanou jako >=5% blasty kostní dřeně, cirkulující blasty nebo extramedulární onemocnění) jsou způsobilé.
• Věk ≥ 18 a ≤ 65 let (tj. od 18 do < 66 let) v době zápisu
• stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2; nebo Karnofsky ≥ 60 %
• Exprese CD19 je vyžadována kdykoli od diagnózy. Exprese CD19 může být detekována imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií. Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, závisí na tom, jaký vzorek tkáně je u každého subjektu nejsnáze dostupný. Obecně bude imunohistochemie využívána pro biopsie lymfatických uzlin, průtoková cytometrie pro vzorky periferní krve a kostní dřeně. Pacienti, kteří dříve dostávali CD19 CAR T buňky nebo blinatumomab, jsou vhodní, pokud není v anamnéze zdokumentována negativita CD19 na maligních buňkách.
• Subjekty musí mít příbuzného dárce s odpovídajícím HLA, který je ochotný podstoupit nestimulovanou aferézu pro odběr T buněk pro generování CAR T buněk následovanou GCSF mobilizovanou aferézou pro HSC/Treg štěp.
• Odpovídající příbuzný dárce, který se shoduje 8/8 pro HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA

• Subjekty musí mít adekvátní orgánovou funkci měřenou:

  • Srdeční: Srdeční ejekční frakce v klidu ≥ 45 %
  • Jaterní:
  • Celkový bilirubin < 2násobek horní hranice normálu (ULN) (mohou být zahrnuti pacienti s Gilbertovým syndromem, kde byla vyloučena hemolýza a se souhlasem studie PI)
  • ALT/AST
  • Renální: Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min nebo sérový kreatinin < 2,0 mg/dl
  • Plicní: Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (upravená na hemoglobin) ≥ 50 %
  • CNS: Subjekty s postižením CNS jsou způsobilé, pokud neexistují žádné zjevné známky nebo symptomy, které by při hodnocení výzkumníka maskovaly nebo interferovaly s neurologickým hodnocením toxicity.
• Negativní test beta-HCG v séru nebo moči u žen ve fertilním věku do 3 týdnů od registrace
• Subjekty, které mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dítěte, musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu dvanácti (12) měsíců po podání přípravného kondičního režimu.
• Musí být schopen dát informovaný souhlas. Zákonný oprávněný zástupce (LAR) je povolen, pokud je subjekt kognitivně schopen poskytnout verbální souhlas.

Kritéria pro začlenění dárců

• Věk ≥ 18 a ≤ 75 let v době zápisu
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 70 % definovaný institucionálními standardy
• Ochota přispět na dvě samostatné sbírky aferéz (T buňky a PBSC)
• Odpovídající příbuzný dárce, který se shoduje 8/8 pro HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA
• Negativní sérový nebo močový beta-HCG test u žen ve fertilním věku do 2 týdnů od první aferézy
• séronegativní pro HIV-1 RNA PCR; HIV 1 a HIV 2 Ab (protilátka); HTLV-1 a HTLV-2 Ab; PCR negativní nebo sAg (povrchový antigen) negativní na hepatitidu B; negativní na screening protilátek proti Treponema pallidum Syphilis; a negativní na HIV-1 a hepatitidu C testováním nukleových kyselin (NAT) do 40 dnů od procedur aferézy dárce.

• V případě, že jsou testy na protilátky proti T pallidum pozitivní, dárci musí:

  • Být vyšetřen a fyzickým vyšetřením a anamnézou nevykazovat žádné známky infekce syfilisem v jakémkoli stádiu
  • Absolvujte účinnou antibiotickou terapii k léčbě syfilis
  • Mít zdokumentovaný negativní netreponemální test (jako je RPR) nebo v případě pozitivního netreponemového testu musí být vyhodnocen odborníkem na infekční onemocnění, aby vyhodnotil alternativní příčiny pozitivity testu a nepotvrdil žádný důkaz aktivního syfilitického onemocnění

Kritéria pro vyloučení pacienta:

• Anamnéza jiné malignity, pokud není bez onemocnění po dobu alespoň 3 let. Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být subjekty v remisi po dobu 1–2 let před zařazením považovány za způsobilé po zvážení povahy jiné malignity, pravděpodobnosti recidivy po dobu jednoho roku po léčbě a dopadu předchozí léčby na riziko CD19/ CD22-CAR T buňky a Treg štěp. Subjekty v remisi

  • Nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) je způsobilý.
  • Hormonální terapie u subjektů v remisi >1 rok bude povolena.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní nebo autologní transplantaci kmenových buněk.

• Příjemce pozitivní anti-dárcovské HLA protilátky proti neshodné alele u vybraného dárce určené buď:

  • pozitivní křížový test jakéhokoli titru (testováním cytotoxicity závislé na komplementu nebo průtokovou cytometrií), popř
  • přítomnost anti-dárcovské HLA protilátky na kterýkoli z následujících HLA lokusů: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 nebo -DPA1, se střední intenzitou fluorescence (MFI) > 1000 imunotestem na pevné fázi
• Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.
• Známá anamnéza infekce některým z následujících:
• HIV
• Hepatitida B (HBsAg pozitivní)**

• Virus hepatitidy C (anti HCV pozitivní) **

  ** Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin.

• V současné době užíváte kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu. Jsou povoleny topické kortikosteroidy nebo perorální systémové kortikosteroidy v dávkách nižších nebo rovných 10 mg/den.
• Plánovaná farmaceutická in vivo nebo ex vivo deplece T buněk, např. potransplantační cyklofosfamid (Cy), peritransplantační anti-thymocytární globulin (ATG) nebo alemtuzumab. U pacientů, kteří byli dříve vystaveni látce poškozující T buňky, musí před plánovaným transplantačním dnem 0 dojít k vymytí látky s 5 poločasem rozpadu.
• Hyperleukocytóza (≥ 50 000 blastů/μl) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii.
• Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení.
• Těhotná nebo kojená
• Pacienti se známým autoimunitním onemocněním vyžadujícím použití systémové imunosupresivní léčby v posledním roce
• Přítomnost záchvatové poruchy, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelárního onemocnění nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s postižením CNS, které podle úsudku zkoušejícího může zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
• Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby

Kritéria vyloučení dárců

• Důkaz aktivní infekce
• Séropozitivní na HIV-1 nebo -2, HTLV-1 nebo -2
• Pozitivní výsledky testu PCR ukazující na akutní nebo chronickou infekci HBV. Pacienti s izolovanou pozitivitou základních protilátek HBV nebudou vyloučeni. Dárci, jejichž stav infekce HBV nelze přesvědčivě určit výsledky sérologických testů (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), musí být negativní na HBV pomocí PCR, aby byli způsobilí k účasti ve studii.

• Potenciál pro infekci virem Zika definovaný jako kterýkoli z následujících:

  • Lékařská diagnóza infekce virem Zika za posledních 6 měsíců
  • Bydlení nebo cestování do oblasti s aktivním přenosem viru Zika během posledních 6 měsíců.
  • Nechráněný sex během posledních 6 měsíců s osobou, o které je známo, že má některý z výše uvedených rizikových faktorů (kritérium vyloučení dárce 5.a nebo 5.b)

• Dárci, kteří jsou na základě výsledků screeningu viru Zika nezpůsobilí, mohou být uznáni za způsobilé, pokud:

  o Dárce nemá žádné známky nebo příznaky odpovídající aktivní infekci virem Zika a

  o Platí jedno z následujících: i. Dárcem je krevní příbuzný prvního nebo druhého stupně příjemce ii. Naléhavá lékařská potřeba, což znamená, že není k dispozici žádný srovnatelný produkt z lidských buněk a příjemce pravděpodobně utrpí smrt nebo vážnou nemocnost bez produktu z lidských buněk, jak potvrdil výzkumník.

• Těhotná nebo kojící žena
• Lékařský, fyzický nebo psychologický důvod, který by dárce vystavil zvýšenému riziku komplikací z růstového faktoru nebo leukaferézy.