Innocuité du conditionnement myéloablatif, Orca-T et des lymphocytes T CD19/CD22-CAR (récepteur antigénique chimérique) allogéniques dérivés de donneurs chez les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B

Critères d'inclusion des patients :

• Les sujets en RC doivent avoir des antécédents de maladie réfractaire à la chimiothérapie définie comme une progression ou une maladie stable après une ligne de chimiothérapie, ou une maladie en rechute après avoir obtenu une RC antérieure OU doivent présenter d'autres caractéristiques de LAL à haut risque, notamment : réarrangement CRLF2, phénotype Ph-like, MLL/ Réarrangement KMT2a ou caryotype hypodiploïde.
• Les sujets présentant une maladie résiduelle minimale (MRM) persistante ou en rechute (par cytométrie en flux, PCR, FISH ou séquençage de nouvelle génération) nécessitent une vérification de la MRM dans le sang périphérique ou la moelle osseuse à deux reprises à au moins 2 semaines d'intervalle.
• Les sujets atteints de LAL active (définie comme > = 5 % de blastes médullaires, de blastes circulants ou d'une maladie extramédullaire) sont éligibles.
• Âge ≥ 18 et ≤ 65 ans (c'est-à-dire de 18 ans à < 66 ans) au moment de l'inscription
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0, 1 ou 2 ; ou Karnofsky ≥ 60%
• L'expression de CD19 est requise à tout moment depuis le diagnostic. L'expression de CD19 peut être détectée par immunohistochimie ou par cytométrie en flux. Le choix d'utiliser la cytométrie en flux ou l'immunohistochimie sera déterminé par l'échantillon de tissu le plus facilement disponible chez chaque sujet. En général, l'immunohistochimie sera utilisée pour les biopsies des ganglions lymphatiques, la cytométrie en flux sera utilisée pour les échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse. Les patients ayant déjà reçu des lymphocytes T CD19 CAR ou du blinatumomab sont éligibles s'il n'y a pas d'antécédents documentés de négativité CD19 sur les cellules malignes.
• Les sujets doivent avoir un donneur apparenté compatible HLA disposé à subir une aphérèse non stimulée pour la collecte de cellules T pour la génération de cellules CAR T suivie d'une aphérèse mobilisée par GCSF pour la greffe HSC / Treg.
• Donneur apparenté apparié qui correspond à 8/8 pour HLA-A, -B, -C et -DRB1, tous typés à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN

• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate mesurée par :

  • Cardiaque : Fraction d'éjection cardiaque au repos ≥ 45 %
  • Hépatique:
  • Bilirubine totale < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus lorsque l'hémolyse a été exclue et avec l'approbation de l'IP de l'étude)
  • ALT/AST
  • Rénal : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique < 2,0 mg/dL
  • Pulmonaire : Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) (ajustée pour l'hémoglobine) ≥ 50 %
  • SNC : les sujets présentant une atteinte du SNC sont éligibles tant qu'il n'y a pas de signes ou de symptômes manifestes qui, selon l'évaluation de l'investigateur, masqueraient ou interféreraient avec l'évaluation neurologique de la toxicité.
• Test bêta-HCG sérique ou urinaire négatif chez les femmes en âge de procréer dans les 3 semaines suivant l'enregistrement
• Les sujets en âge de procréer ou de devenir pères d'enfants doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant douze (12) mois après avoir reçu le régime de conditionnement préparatif.
• Doit être en mesure de donner un consentement éclairé. Le représentant légal autorisé (LAR) est autorisé si le sujet est cognitivement capable de fournir un consentement verbal.

Critères d'inclusion des donneurs

• Âge ≥ 18 et ≤ 75 ans au moment de l'inscription
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70 % défini par les normes institutionnelles
• Disposé à faire un don pour deux collections d'aphérèse distinctes (cellules T et PBSC)
• Donneur apparenté apparié qui correspond à 8/8 pour HLA-A, -B, -C et -DRB1, tous typés à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN
• Test bêta-HCG sérique ou urinaire négatif chez les femmes en âge de procréer dans les 2 semaines suivant la première aphérèse
• Séronégatif pour la PCR de l'ARN du VIH-1 ; Ac VIH 1 et VIH 2 (anticorps); Ac anti-HTLV-1 et HTLV-2 ; PCR négatif ou sAg (antigène de surface) négatif pour l'hépatite B ; négatif pour le dépistage de la syphilis aux anticorps Treponema pallidum ; et négatif pour le VIH-1 et l'hépatite C par test d'acide nucléique (NAT) dans les 40 jours suivant les procédures d'aphérèse du donneur.

• Dans le cas où les tests d'anticorps anti-T pallidum sont positifs, les donneurs doivent :

  • Être évalué et ne montrer aucune preuve d'infection par la syphilis à n'importe quel stade par un examen physique et des antécédents
  • Avoir terminé une antibiothérapie efficace pour traiter la syphilis
  • Avoir un test non tréponémique négatif documenté (tel que RPR) ou dans le cas d'un test non tréponémique positif doit être évalué par un expert en maladies infectieuses pour évaluer les causes alternatives de positivité du test et ne confirmer aucune preuve de maladie syphilitique active

Critères d'exclusion des patients :

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf si la maladie est indemne depuis au moins 3 ans. À la discrétion de l'investigateur principal, les sujets en rémission pendant 1 à 2 ans avant l'inscription peuvent être considérés comme éligibles après avoir examiné la nature d'une autre tumeur maligne, la probabilité de récidive pendant un an après le traitement et l'impact d'un traitement antérieur sur le risque de CD19/ Cellules T CD22-CAR et greffe Treg. Sujets en rémission

  • Cancer de la peau autre que le mélanome ou carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) est admissible.
  • L'hormonothérapie chez les sujets en rémission > 1 an sera autorisée.
• Patients ayant déjà subi une greffe allogénique ou autologue de cellules souches.

• Anticorps HLA anti-donneur positifs du receveur contre un allèle incompatible chez le donneur sélectionné déterminé par :

  • un test croisé positif de n'importe quel titre (par cytotoxicité dépendante du complément ou test de cytométrie en flux), ou
  • la présence d'anticorps anti-donneur HLA contre l'un des locus HLA suivants : HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 ou -DPA1, avec une intensité de fluorescence moyenne (MFI) > 1000 par dosage immunologique en phase solide
• Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement actif.
• Antécédents connus d'infection par l'un des éléments suivants :
• VIH
• Hépatite B (AgHBs positif) **

• Virus de l'hépatite C (anti VHC positif) **

  ** Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.

• Vous recevez actuellement des corticostéroïdes ou un autre traitement immunosuppresseur. Les corticoïdes locaux ou systémiques oraux à des doses inférieures ou égales à 10 mg/jour sont autorisés.
• Déplétion pharmaceutique planifiée des lymphocytes T in vivo ou ex vivo, par exemple, cyclophosphamide (Cy) post-transplantation, globuline anti-thymocyte (ATG) péri-transplantation ou alemtuzumab. Pour les patients qui ont déjà été exposés à un agent de déplétion des lymphocytes T, un lavage de 5 demi-vies de l'agent doit avoir lieu avant le jour de transplantation 0 prévu.
• Hyperleucocytose (≥ 50 000 blastes/μL) ou maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, compromettrait la capacité à terminer le traitement de l'étude.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
• Enceinte ou allaitante
• Patients atteints d'une maladie auto-immune connue nécessitant l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur systémique au cours de la dernière année
• Présence d'un trouble convulsif, d'une ischémie / hémorragie cérébrovasculaire, d'une démence, d'une maladie cérébelleuse ou de toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC qui, de l'avis de l'investigateur, peut nuire à la capacité d'évaluer la neurotoxicité.
• Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du traitement à l'étude

Critères d'exclusion des donneurs

• Preuve d'infection active
• Séropositif pour le VIH-1 ou -2, HTLV-1 ou -2
• Résultats positifs du test PCR indiquant une infection aiguë ou chronique par le VHB. Les patients présentant une positivité isolée des anticorps anti-VHB ne seront pas exclus. Les donneurs dont le statut d'infection par le VHB ne peut pas être déterminé de manière concluante par les résultats des tests sérologiques (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) doivent être négatifs pour le VHB par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude.

• Potentiel d'infection par le virus Zika tel que défini comme l'un des éléments suivants :

  • Diagnostic médical d'infection par le virus Zika au cours des 6 derniers mois
  • Résidence ou voyage dans une zone de transmission active du virus Zika au cours des 6 derniers mois.
  • Rapports sexuels non protégés au cours des 6 derniers mois avec une personne connue pour présenter l'un des facteurs de risque énumérés ci-dessus (critère d'exclusion du donneur 5.a ou 5.b)

• Les donneurs jugés inéligibles sur la base des résultats du dépistage du virus Zika peuvent être considérés comme éligibles si :

  o Le donneur ne présente aucun signe ou symptôme compatible avec une infection active par le virus Zika et

  o L'une ou l'autre des affirmations suivantes est vraie : i. Le donneur est un parent au premier ou au deuxième degré du receveur ii. Besoin médical urgent, ce qui signifie qu'aucun produit cellulaire humain comparable n'est disponible et que le receveur est susceptible de subir la mort ou une morbidité grave sans le produit cellulaire humain, comme l'atteste l'enquêteur.

• Femme enceinte ou allaitante
• Raison médicale, physique ou psychologique qui exposerait le donneur à un risque accru de complications liées au facteur de croissance ou à la leucaphérèse.