Veiligheid van myeloablatieve conditionering, Orca-T en allogene, van een donor afgeleide CD19/CD22-CAR (chimere antigeenreceptor) T-cellen bij volwassenen met B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL)

Criteria voor patiëntopname:

• Proefpersonen met CR moeten een voorgeschiedenis hebben van chemotherapie refractaire ziekte gedefinieerd als progressie of stabiele ziekte na één lijn chemotherapie, of recidiverende ziekte na het bereiken van eerdere CR OF moeten andere ALL-kenmerken met een hoog risico hebben, waaronder: CRLF2-herrangschikking, Ph-achtig fenotype, MLL/ KMT2a-omlegging of hypodiploïde karyotype.
• Proefpersonen met aanhoudende of recidiverende minimale residuele ziekte (MRD) (door flowcytometrie, PCR, FISH of sequencing van de volgende generatie) vereisen verificatie van MRD in het perifere bloed of beenmerg bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 2 weken.
• Proefpersonen met actieve ALL (gedefinieerd als >=5% beenmergblasten, circulerende blasten of extramedullaire ziekte) komen in aanmerking.
• Leeftijd ≥ 18 en ≤ 65 jaar (d.w.z. van 18 tot < 66 jaar oud) op het moment van inschrijving
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2; of Karnofsky ≥ 60%
• CD19-expressie is op elk moment na de diagnose vereist. CD19-expressie kan worden gedetecteerd door immunohistochemie of door flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, zal worden bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elk onderwerp. Over het algemeen zal immunohistochemie worden gebruikt voor lymfeklierbiopten, flowcytometrie zal worden gebruikt voor monsters van perifeer bloed en beenmerg. Patiënten die eerder CD19 CAR T-cellen of blinatumomab hebben gekregen, komen in aanmerking als er geen gedocumenteerde voorgeschiedenis is van CD19-negativiteit op de kwaadaardige cellen.
• Proefpersonen moeten een HLA-gematchte verwante donor hebben die bereid is ongestimuleerde aferese te ondergaan voor T-celverzameling voor CAR T-celgeneratie, gevolgd door GCSF-gemobiliseerde aferese voor HSC/Treg-transplantaat.
• Gematchte verwante donor die een 8/8 match is voor HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie

• Proefpersonen moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gemeten door:

  • Hart: Cardiale ejectiefractie in rust ≥ 45%
  • Lever:
  • Totaal bilirubine < 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen wanneer hemolyse is uitgesloten en met goedkeuring van de studie-PI)
  • ALT/AST
  • Nier: berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min of serumcreatinine < 2,0 mg/dl
  • Pulmonaal: diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor hemoglobine) ≥ 50%
  • CZS: proefpersonen met CZS-betrokkenheid komen in aanmerking zolang er geen duidelijke tekenen of symptomen zijn die bij de beoordeling van de onderzoeker de neurologische beoordeling van toxiciteit zouden maskeren of verstoren.
• Negatieve bèta-HCG-test in serum of urine bij vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 3 weken na registratie
• Personen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende twaalf (12) maanden na ontvangst van het preparatieve conditioneringsregime.
• Moet geïnformeerde toestemming kunnen geven. Wettelijke gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) is toegestaan ​​als de proefpersoon cognitief in staat is om mondelinge toestemming te geven.

Criteria voor opname van donoren

• Leeftijd ≥ 18 en ≤ 75 jaar op het moment van inschrijving
• Karnofsky-prestatiestatus van ≥ 70% gedefinieerd door institutionele normen
• Bereid om te doneren voor twee afzonderlijke aferesecollecties (T-cellen en PBSC)
• Gematchte verwante donor die een 8/8 match is voor HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie
• Negatieve bèta-HCG-test in serum of urine bij vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 2 weken na de eerste aferese
• Seronegatief voor HIV-1 RNA PCR; HIV 1 en HIV 2 Ab (antilichaam); HTLV-1 en HTLV-2 Ab; PCR negatief of sAg (surface antigen) negatief voor hepatitis B; negatief voor het Treponema pallidum-antilichaam Syfilis-scherm; en negatief voor HIV-1 en hepatitis C door nucleïnezuurtesten (NAT) binnen 40 dagen na donorafereseprocedures.

• In het geval dat T pallidum-antilichaamtesten positief zijn, moeten donoren:

  • Wordt geëvalueerd en laat geen bewijs zien van syfilisinfectie in welk stadium dan ook door lichamelijk onderzoek en anamnese
  • Een effectieve antibiotische therapie hebben voltooid om syfilis te behandelen
  • Een gedocumenteerde negatieve niet-treponemale test hebben (zoals RPR) of in het geval van een positieve niet-treponemale test moet worden beoordeeld door een deskundige op het gebied van infectieziekten om te evalueren op alternatieve oorzaken van testpositiviteit en om geen bewijs van actieve syfilitische ziekte te bevestigen

Criteria voor uitsluiting van patiënten:

• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, tenzij ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar. Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker kunnen proefpersonen die gedurende 1-2 jaar voorafgaand aan inschrijving in remissie zijn, geschikt worden geacht na overweging van de aard van andere maligniteiten, waarschijnlijkheid van recidief gedurende één jaar na therapie en impact van eerdere behandeling op het risico van CD19/ CD22-CAR T-cellen en Treg-transplantaat. Onderwerpen in remissie

  • Niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) komt in aanmerking.
  • Hormonale therapie bij proefpersonen in remissie >1 jaar is toegestaan.
• Patiënten die eerder een allogene of autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan.

• Ontvanger positieve anti-donor HLA-antilichamen tegen een niet-overeenkomend allel in de geselecteerde donor bepaald door ofwel:

  • een positieve kruisproef van elke titer (door complementafhankelijke cytotoxiciteit of flowcytometrische testen), of
  • de aanwezigheid van anti-donor HLA-antilichaam tegen een van de volgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 of -DPA1, met gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) > 1000 door immunoassay in de vaste fase
• Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is. Eenvoudige UTI en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op actieve behandeling.
• Bekende geschiedenis van infectie met een van de volgende:
• Hiv
• Hepatitis B (HBsAg-positief) **

• Hepatitis C-virus (anti-HCV-positief) **

  ** Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is met kwantitatieve PCR- en/of nucleïnezuurtesten.

• Krijgt momenteel corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie. Topische corticosteroïden of orale systemische corticosteroïddoses van minder dan of gelijk aan 10 mg/dag zijn toegestaan.
• Geplande farmaceutische in vivo of ex vivo T-celdepletie, bijv. Post-transplantatie cyclofosfamide (Cy), peri-transplantatie anti-thymocytglobuline (ATG) of alemtuzumab. Voor patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een T-cel-afbrekend middel, moet een wash-out van 5 halfwaardetijden van het middel plaatsvinden voorafgaand aan de geplande transplantatiedag 0.
• Hyperleukocytose (≥ 50.000 blasten/μL) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
• Zwanger of borstvoeding
• Patiënten met een bekende auto-immuunziekte die het afgelopen jaar systemische immunosuppressieve therapie nodig hadden
• Aanwezigheid van een epileptische aandoening, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het CZS betrokken is, die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kan aantasten.
• Elke medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling verstoort

Criteria voor uitsluiting van donoren

• Bewijs van actieve infectie
• Seropositief voor HIV-1 of -2, HTLV-1 of -2
• Positieve PCR-testresultaten duiden op een acute of chronische HBV-infectie. Patiënten met geïsoleerde HBV-kernantilichaampositiviteit zullen niet worden uitgesloten. Donors van wie de HBV-infectiestatus niet afdoende kan worden bepaald door serologische testresultaten (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) moeten negatief zijn voor HBV door middel van PCR om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

• Potentieel voor Zika-virusinfectie zoals gedefinieerd als een van de volgende:

  • Medische diagnose van infectie met het Zika-virus in de afgelopen 6 maanden
  • Woonachtig in, of reizen naar, een gebied met actieve overdracht van het Zika-virus in de afgelopen 6 maanden.
  • Onbeschermde seks in de afgelopen 6 maanden met een persoon waarvan bekend is dat hij een van de bovenstaande risicofactoren heeft (donoruitsluitingscriterium 5.a of 5.b)

• Van donoren waarvan is vastgesteld dat ze niet in aanmerking komen op basis van de resultaten van screening op het zikavirus, kan worden vastgesteld dat ze in aanmerking komen als:

  o De donor heeft geen tekenen of symptomen die passen bij een actieve zikavirusinfectie en

  o Een van de volgende situaties is waar: i. De donor is een bloedverwant in de eerste of tweede graad van de ontvanger ii. Dringende medische noodzaak, wat betekent dat er geen vergelijkbaar product met menselijke cellen beschikbaar is en dat de ontvanger waarschijnlijk zal overlijden of ernstig ziek zal worden zonder het product met menselijke cellen, zoals bevestigd door de onderzoeker.

• Zwangere of zogende vrouw
• Medische, fysieke of psychologische reden waardoor de donor een verhoogd risico loopt op complicaties door groeifactor of leukaferese.