Sikkerhed ved myeloablativ konditionering, Orca-T og allogen, donorafledt CD19/CD22-CAR (kimær antigenreceptor) T-celler hos voksne med B-celle akut lymfoblastisk leukæmi (ALL)

Patientinkluderingskriterier:

• Forsøgspersoner i CR skal have en historie med kemoterapi refraktær sygdom defineret som progression eller stabil sygdom efter én linje af kemoterapi, eller recidiverende sygdom efter at have opnået tidligere CR ELLER skal have andre højrisiko ALLE funktioner, herunder: CRLF2 omlejring, Ph-lignende fænotype, MLL/ KMT2a-omlejring eller hypodiploid karyotype.
• Personer med vedvarende eller recidiverende minimal residual sygdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller næste generations sekvensering) kræver verifikation af MRD i det perifere blod eller knoglemarv ved to lejligheder med mindst 2 ugers mellemrum.
• Personer med aktiv ALL (defineret som >=5 % knoglemarvsblaster, cirkulerende blaster eller ekstramedullær sygdom) er kvalificerede.
• Alder ≥ 18 og ≤ 65 år (dvs. fra alderen 18 til < 66 år) på tilmeldingstidspunktet
• Eastern cooperative oncology group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 %
• CD19-ekspression er påkrævet når som helst efter diagnosen. CD19-ekspression kan påvises ved immunhistokemi eller ved flowcytometri. Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve i hvert individ. Generelt vil immunhistokemi blive brugt til lymfeknudebiopsier, flowcytometri vil blive brugt til perifert blod og knoglemarvsprøver. Patienter, der tidligere har modtaget CD19 CAR T-celle eller blinatumomab, er kvalificerede, hvis der ikke er dokumenteret historie med CD19-negativitet på de maligne celler.
• Forsøgspersoner skal have en HLA-matchet relateret donor, der er villig til at gennemgå ustimuleret aferese til T-celleopsamling til CAR T-cellegenerering efterfulgt af GCSF-mobiliseret aferese til HSC/Treg-transplantat.
• Matchet relateret donor, som er et 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder

• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion målt ved:

  • Hjerte: Hjerteudstødningsfraktion i hvile ≥ 45 %
  • Hepatisk:
  • Total bilirubin < 2 gange øvre normalgrænse (ULN) (patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvor hæmolyse er blevet udelukket og med godkendelse af undersøgelsens PI)
  • ALT/AST
  • Nyre: Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin < 2,0 mg/dL
  • Pulmonal: Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) (justeret for hæmoglobin) ≥ 50 %
  • CNS: Forsøgspersoner med CNS-involvering er berettigede, så længe der ikke er åbenlyse tegn eller symptomer, som i undersøgelsen af ​​investigator ville maskere eller forstyrre den neurologiske vurdering af toksicitet.
• Negativ serum- eller urin beta-HCG-test hos kvinder i den fødedygtige alder inden for 3 uger efter registrering
• Forsøgspersoner, der er fødende eller kan få børn, skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i tolv (12) måneder efter at have modtaget det forberedende konditioneringsregime.
• Skal kunne give informeret samtykke. Juridisk autoriseret repræsentant (LAR) er tilladt, hvis forsøgspersonen kognitivt er i stand til at give verbalt samtykke.

Inklusionskriterier for donorer

• Alder ≥ 18 og ≤ 75 år på tidspunktet for tilmelding
• Karnofsky præstationsstatus på ≥ 70 % defineret af institutionelle standarder
• Villig til at donere til to separate aferesesamlinger (T-celler og PBSC)
• Matchet relateret donor, som er et 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder
• Negativ serum- eller urin beta-HCG-test hos kvinder i den fødedygtige alder inden for 2 uger efter første aferese
• Seronegativ for HIV-1 RNA PCR; HIV 1 og HIV 2 Ab (antistof); HTLV-1 og HTLV-2 Ab; PCR negativ eller sAg (overfladeantigen) negativ for hepatitis B; negativ for Treponema pallidum antistof Syfilis screening; og negativ for HIV-1 og hepatitis C ved nukleinsyretestning (NAT) inden for 40 dage efter donorafereseprocedurer.

• I tilfælde af, at T pallidum antistoftest er positive, skal donorer:

  • Bliv evalueret og vis ingen tegn på syfilisinfektion på noget stadium ved fysisk undersøgelse og historie
  • Har gennemført effektiv antibiotikabehandling til behandling af syfilis
  • Har en dokumenteret negativ non-treponemal test (såsom RPR) eller i tilfælde af en positiv ikke-treponemal test skal evalueres af en ekspert i infektionssygdomme for at evaluere alternative årsager til test positivitet og bekræfte ingen tegn på aktiv syfilitisk sygdom

Patientudelukkelseskriterier:

• Anamnese med anden malignitet, medmindre sygdomsfri i mindst 3 år. Efter hovedforskerens skøn kan forsøgspersoner i remission i 1-2 år før indskrivning anses for at være kvalificerede efter at have overvejet arten af ​​anden malignitet, sandsynligheden for tilbagefald i et år efter behandlingen og indvirkningen af ​​tidligere behandling på risikoen for CD19/ CD22-CAR T-celler og Treg-transplantat. Emner i remission

  • Ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst) er berettiget.
  • Hormonbehandling til forsøgspersoner i remission >1 år vil være tilladt.
• Patienter, der tidligere har gennemgået en allogen eller autolog stamcelletransplantation.

• Modtager positive antidonor HLA antistoffer mod en mismatchet allel i den udvalgte donor bestemt ved enten:

  • en positiv krydsmatch-test af enhver titer (ved komplementafhængig cytotoksicitet eller flowcytometrisk testning), eller
  • tilstedeværelsen af ​​antidonor-HLA-antistof mod et af følgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 eller -DPA1, med gennemsnitlig fluorescensintensitet (MFI) > 1000 ved fastfase-immunoassay
• Tilstedeværelse af svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret. Simpel UVI og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.
• Kendt historie med infektion med nogen af ​​følgende:
• HIV
• Hepatitis B (HBsAg positiv) **

• Hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv) **

  ** En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.

• Modtager i øjeblikket kortikosteroider eller anden immunsuppressiv behandling. Topikale kortikosteroider eller orale systemiske kortikosteroiddoser mindre end eller lig med 10 mg/dag er tilladt.
• Planlagt farmaceutisk in vivo eller ex vivo T-celledepletering, f.eks. post-transplantation cyclophosphamid (Cy), peri-transplantation anti-thymocyt globulin (ATG) eller alemtuzumab. For patienter, der tidligere har været udsat for et T-celle-depleterende middel, skal der ske en 5-halveringstidsudvaskning af midlet før planlagt transplantationsdag 0.
• Hyperleukocytose (≥ 50.000 blaster/μL) eller hurtigt fremadskridende sygdom, som efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi.
• Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding.
• Gravid eller ammende
• Patienter med kendt autoimmun sygdom, der kræver brug af systemisk immunsuppressiv behandling inden for det sidste år
• Tilstedeværelse af en anfaldsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering, som efter investigatorens vurdering kan svække evnen til at evaluere neurotoksicitet.
• Enhver medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen

Kriterier for udelukkelse af donorer

• Bevis på aktiv infektion
• Seropositiv for HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Positive PCR-testresultater, der indikerer akut eller kronisk HBV-infektion. Patienter med isoleret HBV-kerneantistofpositivitet vil ikke blive udelukket. Donorer, hvis HBV-infektionsstatus ikke kan bestemmes endeligt ved serologiske testresultater (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), skal være negative for HBV ved PCR for at være berettiget til deltagelse i undersøgelsen.

• Potentiale for Zika-virusinfektion som defineret som en af ​​følgende:

  • Medicinsk diagnose af Zika-virusinfektion inden for de seneste 6 måneder
  • Ophold i eller rejs til et område med aktiv Zika-virusoverførsel inden for de seneste 6 måneder.
  • Ubeskyttet sex inden for de seneste 6 måneder med en person, der vides at have en af ​​ovennævnte risikofaktorer (donorudelukkelseskriterium 5.a eller 5.b)

• Donorer, der vurderes at være ikke-kvalificerede baseret på resultaterne af Zika-virusscreening, kan blive afgjort som kvalificerede, hvis:

  o Donoren har ingen tegn eller symptomer i overensstemmelse med aktiv Zika-virusinfektion og

  o Et af følgende er sandt: i. Donoren er en førstegrads eller andengrads blodslægtning til modtageren ii. Påtrængende medicinsk behov, hvilket betyder, at der ikke er et sammenligneligt humant celleprodukt tilgængeligt, og at modtageren sandsynligvis lider af død eller alvorlig sygelighed uden det humane celleprodukt, som attesteret af investigator.

• Gravid eller ammende kvinde
• Medicinsk, fysisk eller psykologisk årsag, der ville placere donoren i øget risiko for komplikationer fra vækstfaktor eller leukaferese.