複製欠損天然痘予防接種後の心筋炎の評価 (PAMARDSI)

新規天然痘ワクチンJYNNEOS®の受領は、研究参加の要件です。 登録前に、潜在的な参加者は定期的な成人の予防接種スクリーニングアンケート（標準治療）に記入し、登録前に適格性について研究チームによってレビューされます。

エントリーアンケートと医療施設（MTF）の記録および/または予防接種追跡システムの文書のコピーは、以前の予防接種歴、既知のアトピー、HIV疾患、冠動脈疾患の過去の病歴に特に注意を払って、ベースラインの人口統計および過去の病歴を提供しますまたは心筋梗塞、糖尿病、頸動脈疾患、脳卒中、または高脂血症、喫煙、高血圧、肥満などの他の心臓病の危険因子。 登録前および研究中に服用したすべての薬は記録されます。 症状の日記/調査は、研究参加中の症状と投薬の変更を特定するための手段として機能します。 被験者は、防衛および退役軍人の評価スケールを使用して痛みを評価します。 天然痘エントリーアンケート、症状日記、投薬記録は研究に関連しています。 定期的なスクリーニング予防接種アンケートに記入し、スクリーニングフォームには、登録を検討するためのJYNNEOS®ワクチンの禁忌が特定されていてはなりません（標準治療）。 臨床検査と心電図は、天然痘ワクチン接種を受けるための標準的なケアではありませんが、研究に関連しています. 新たに発症した心臓の症状、または心臓への関与の可能性を示唆するその他の症状を発症した参加者は、CDC/DoD の症例定義である心膜炎の疑い、可能性が高い、または確認されたものを満たす可能性があります。国防保健局の予防接種医療部門 (DHA-IHD) 臨床チームさらに評価するために、心臓病学および/または救急部門に連絡してください。 そのような参加者のためのさらなる心電図、心臓バイオマーカー、心臓イメージングは​​、標準的なケアになります。

被験者識別番号の割り当て:

同意すると、被験者には被験者 ID 番号がランダムに割り当てられます。 JYNNEOS®との併用ワクチンを必要とする被験者は、2つのグループのいずれかに無作為に割り当てられ（1：1の割り当て）、コンピューターで生成された単純な無作為化は研究スタッフに隠されます。 被験者 ID 番号とその名前および同意日との間のリンクは、DHA-IHD リサーチ オフィスの施錠されたオフィス内の施錠されたファイリング キャビネット、および/または調査研究のみがアクセスできる、パスワードで保護された安全な電子ファイルに保管されます。チーム。 リンケージ文書は、最終データ分析の完了後、および研究終了の IRB 確認/承認後に破棄されます。

研究手順の場所と人員：

研究手順は、DHA-IHD 研究チームによって国防総省の予防接種医療部門サイトまたはその AOR 内で実行されます。 (例えば、フォート ブラッグの研究チームは、キャンプ ルジューンの司令官/リーダーシップによって承認された後、被験者を登録するためにキャンプ ルジューンに移動する場合があります)。 すべての研究評価は、サイトの慣行、地域の法律、および適切な研究文書で指定されているように、そのような活動を実行するように特別に指定された調査チームのメンバーによって実行されます。 研究主任は、研究員および統計学者と協力して、統計情報の解釈に責任を負います。

人口統計および医療データ:

調査研究スタッフは、最初の人口統計 (年齢、性別、民族、人種などを含む)、過去の病歴、身長、体重、バイタルサイン (心拍数、血圧、体温、パルスオキシメトリー、呼吸数など) を収集します。 人口統計は、登録日にのみアンケートによって収集されます。 バイタルと病歴の更新は、登録日とフォローアップの訪問時に収集され、毎週の電子メールまたはテキスト調査（利用可能な場合はRedCapまたはその他の電子データ管理システムを利用）で収集されます。 被験者は、登録時および研究への参加期間を通じて使用されている薬物に関する情報を研究チームに提供するよう求められます。 被験者は、心臓の危険因子と心臓およびアトピー性疾患の病歴について質問され、特に過去の予防接種歴、心臓およびアトピー性疾患の過去の病歴、心臓の危険因子（高血圧など）を探して、医療記録を確認することに同意する、喫煙、高脂血症、肥満など）、アレルギー/アトピー歴、以前のHIV検査、およびその他の関連する医療情報。 HIV ステータスは、一般集団と比較して HIV 陽性者の心臓イベントのリスクが高いことが免許取得前の研究で特定されたという事実により、特に質問されます。 HIV ステータスと心筋膜炎のリスクとの関連性をさらに評価することは、この集団における潜在的なリスクを特定する上で重要です。 電子医療記録 (AHLTA、MHS Genesis、CHCS、MEDPROS、ASIMS、MRRS など) は、被験者固有のデータを CRF/eCRF に抽出できる研究チームによって照会される場合があります。

アクアアレルギーアンケート：

研究チームの以前の研究 (未発表) に基づくと、アトピーは、ワクシニア誘発性心筋炎のリスク増加の可能性と関連付けられています。 さらに、アトピー性皮膚炎の JYNNEOSTM 患者の承認前の研究で、メーカーは被験者の 14.6% でトロポニンの上昇を報告しており、これは非アトピー患者よりも有意に上昇しています。 そのようなことを考えると、アトピーのスクリーニングは、この発見が正しいかどうかについての追加情報を提供します. この目的のために、研究チームは、かなり高い感度 (58.3%) と特異度 (97.1%) でアトピーを予測する能力を持つ検証済みの機器 (AQUA: アスリートのためのアレルギー アンケート) を管理します。 [14] このアンケートは、総 IgE および/または特異的 IgE などの追加の臨床検査よりも好ましく、追加の瀉血を避けることができます。 AQUAアンケートの所有者は、調査のためにこの機器を使用する許可を書面で提供しています。 問診票は初診時にお渡しします。 さらに、登録日に得られた病歴は、膜翅目過敏症および薬物アレルギーの病歴について尋ねます。 このようなデータは、CRF/eCRF で注釈が付けられます。 AQUA アンケートのコピーについては、「その他のドキュメント」を参照してください。

採血:

被験者は、9週間にわたる5回の訪問のそれぞれで瀉血を受けます（65日間：ワクチン接種前に1回（訪問1）およびワクチン接種後の8〜14日目（訪問2）、28〜34日（訪問3）） 、39-45 (訪問 4) および 59-65 (訪問 5)。 すべての標本には、被験者の研究識別番号（個人識別番号なし）、標本の種類、収集の日時、および訪問番号がラベル付けされます。 血清/血漿検体は適切に処理され、検査のために検査室に送られます。 現在、フォート ブラッグ サイトでは、標本検査は WAMC 病理検査室で実施されます。 hsTnT の検体のバッチ処理は、進行中の臨床ケアの要求を妨げないように、病理学と調整することができます。 保存された各チューブは、サンプルの種類と冷凍庫内の場所を含む被験者識別番号にリンクされたデータベースで追跡されます。 すべての標本は、連邦規則に従って処理および廃棄されます。

この研究では、標準的な臨床血液プロファイルを使用して、天然痘ワクチン接種および心筋炎に関連する臨床化学および血液マーカーを決定します。 次のスケジュールで瀉血により全被験者から最大 140 mL (大さじ 10 杯) の全血が得られます: ワクチン接種 (訪問 1) の直前に最大 28 mL (大さじ 2 杯)、日の間に最大 28 mL (大さじ 2 杯) 8-14 (来院 2)、~28 mL (大さじ 2 杯) ワクチン接種後 28-34 日 一連の #1 であるがワクチン接種前 一連の #2 (来院 3)、39 日目に再び~28 mL (大さじ 2 杯) -45 (訪問 4)、および 59 ～ 65 日目 (訪問 5) で ~28 mL (大さじ 2 杯) の最終描画。

以下の実験室研究は、登録後およびワクチン接種前の最初の訪問時に実施され、標準的な血液学的（CBCと差異のある）および臨床化学マーカー（完全な代謝プロファイルおよびクレアチニンホスホキナーゼ）を含めて、ベースラインの健康な被験者とさまざまな心筋損傷マーカーを確認します。高感度トロポニン I (hsTnI)、高感度トロポニン T (hsTnT)、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) が含まれます。 さらに、すべてのフォローアップ訪問には、高感度トロポニン I (hsTnI)、高感度トロポニン T (hsTnT)、および高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) を含む、上記のさまざまな心筋損傷マーカーを含む追加の実験室研究が含まれます。 主要な血液プロファイルのエンドポイントには、ベースラインでのマーカーの平均値と、生化学的免疫の変化間の相関関係が含まれます。 血液プロファイルの二次エンドポイントには、臨床転帰との関連が含まれます。 臨床結果には、予防接種後30日以内の心血管疾患の評価のための紹介、および初期データ分析で観察される可能性のある共変量を評価するためのさらなる分析が含まれますが、これらに限定されません。

研究チームは、これらの標本を研究としてのみ使用してすべての研究を実施します。 ただし、ベースライン検査室で異常値が特定された場合、その検査室は研究チームの臨床提供者によってレビューされ、異常な検査室の結果と、推奨される最善の行動方針が患者に伝えられる場合があります。さらなる評価（PCM、緊急治療または救急部門の訪問との予約のスケジュールなど）。 現地の MTF で実施されたラボは、被験者 ID と訪問番号に固有の研究名と番号で CHCS に入力されます。 これらのラボの結果は、実際の被験者の名前、国防総省 ID、または社会保障番号の下にある電子健康記録には反映されません。 守秘義務を守るためにあらゆる努力が払われ、上記の異常値を除いて、研究チームまたは主任研究者以外の誰もがテストの結果を受け取ることはありません。 ある時点での hsTnT 値の解釈は難しい場合があることに注意してください。 診断上の重要性は、経時的な hsTroponin の変化 (デルタ) です。 トロポニンの有意な変化の妥当性を高めるために、研究チームは標本をバッチ処理して、個々の被験者の標本の5回の訪問すべてからのすべてのテストを同時に実行し（同じアッセイ、同じ実験室の同じ機械）、導入された変動を減らします。さまざまなアッセイ、さまざまなキャリブレーション、ラボの人員の取り扱いなどによって。 そうすることで、重大な変化を検出する感度が向上しますが、被験者の潜在性心筋炎をタイムリーに特定することもできなくなります。 ただし、トロポニン検査は、天然痘ワクチン接種後の標準治療の一部とは見なされず、予防接種後の hsTroponin レベル上昇の臨床的意義を考慮すると、症状や心電図の変化を伴うことは知られていないため、FDA が要求しなかったことを考慮すると、 JYNNEOSTM ワクチン接種者の心筋障害を調べる追加の観察研究では、研究者はそのようなアプローチのリスクは最小限であると感じています。 臨床症状を報告する被験者および/または異常な心電図測定値を有する被験者は、可能性のあるワクシニア関連心筋炎のさらなる評価と管理のために、心臓病学と相談してDHA-IHD臨床チームに紹介されます(標準治療)。

訪問 1/ベースライン ラボ 特定のラボ テストは、訪問 1 でのみ実行され、ローカル ラボまたはリファレンス ラボで処理されます。 これらのベースライン ラボ テストには、全血球計算 (CBC) と、包括的な代謝プロファイル (CMP)、クレアチニン ホスホキナーゼ (CPK)、および hsCRP が含まれます。 フォート ブラッグ サイトでは、これらのテストは、影響に関する声明に関する合意を介して、WAMC Pathology によって実施されます。 CBC と差分は、ベースラインのリンパ球数を定義するために使用されます。 初期の血液学プロファイルと CMP は、集団の健康予防接種を理解するのにも役立ちます (つまり、他のバイオマーカーの一部を変更する可能性のある腎臓、肝臓、または代謝疾患の可能性を除外します)。 サンプルは、研究サイトの地元の医療施設の研究所（CBC、CMP）に迅速に提出し、バッチ処理（hsTnT、CPK、およびhsCRP）の前にローカルで保管して、テスト前の劣化によるエラーを回避するために処理されます。 バッチ処理により、サンプル試験を同じアッセイと並行して実行できるため、バイオマーカーの変化をより敏感に評価できます。 また、WAMC 病理学影響ステートメントに基づいて、hsTnT ラボは、このテストの臨床ケアの要求に影響を与えないように調整する必要があります。 注目すべきは、hsTnI は最近 FDA に承認されたばかりであるため、現時点では容易に入手できず、この検査は現在の MTF または LabCorp などの一般的な発送ラボでは入手できません。 したがって、このラボの血漿は、正式な調整と合意が完了した後、上記のように将来のテストの計画とともに、最初は DHA-IHD 冷凍庫 (以前に特定された場所) に保存されます。 この臨床研究の一環として hsTnI 検査が実施される前に、プロトコルの変更が提出され、承認されます。

フォローアップ訪問ラボ。 2 ～ 5 回の訪問 これらのバイオマーカーのいくつかは調査の性質があるため、フォローアップ検査室検査はローカルまたは参照検査室で実施されます。 (フォート ブラッグ サイトの場合、これらのテストは WAMC ラボで実行されます)。 これらのテストには、hsTnT、hsCRP、および CPK が含まれます。 CPK および hsCRP の血漿/血清アッセイは、市販されている定期的な検査であり、製造業者によって提供され、標準的な検査室で実施される独立した品質保証を備えています。 高感度 TnI および hsTnT は、4 ～ 5 年の研究期間中のラボの現在の能力に応じて、現地の MTF で実行されるか、リファレンス ラボに送られます。 サンプルは、バッチ処理 (hsTnT、hsCRP、および CPK) の前に迅速な処理とローカル ストレージのために処理され、テスト前の劣化によるエラーを回避します。 バッチ処理により、サンプル試験を同じアッセイと並行して実行できるため、これらのバイオマーカーの変化をより敏感に評価できます。 注目すべきは、hsTnI は最近 FDA に承認されたばかりであるため、現時点では容易に入手できず、この検査は現在の MTF または LabCorp などの一般的な発送ラボでは入手できません。 したがって、このラボの血清は、最初は DHA-IHD 冷凍庫に保管され、正式な調整と合意が完了した後、上記のように将来のテストの計画が立てられます。 この臨床研究の一環として hsTnI 検査が実施される前に、プロトコルの変更が提出され、承認されます。

心電図（ECG） 被験者は、訪問ごとに12誘導ECGを受けます。 標準的な 12 誘導心電図は、認定された地元の診療所ベースの機器を使用して実行されます。 これは研究関連の手順であり、標準治療ではないため、結果は被験者に開示されません。 心臓専門医はすべての心電図検査を確認しますが、読み取り値はリアルタイムで発生しない場合があり、実際の心電図が取得されてから数週間または数か月後にバッチ読み取りが行われる場合があります。 ただし、機械の測定値が重大な異常 (不整脈、心膜炎、急性心筋損傷など) を特定した場合、研究チームは研究調査員に、機械で特定された異常をできるだけ早く確認するよう通知します。 治験責任医師は、一次医療管理者、緊急治療室、または国防保健局の予防接種医療部門のワクチン安全ハブ クリニックに治療を求めるなど、さらなる推奨事項を提供できます。 利用可能なすべての訪問からの ECG トレースは、適切な場合に不正確なマシン読み取りを修正し、ワクシニア誘発性心膜炎で予想されるベースラインからの変化を検証するために、1 つのセッションで確認できます。 心膜炎および/または心筋炎と一致する変化を示す ECG は、別の心臓専門医による 2 回目の盲検検査を受ける場合があります。 心電図を解釈する心臓専門医は、併用ワクチンを必要とする被験者のグループ割り当てを知らされません。

症状の調査 すべての被験者には、RedCap またはその他の電子的方法を介した調査への電子リンクが与えられ、心膜炎の症状をよりよく監視するために来院の間に完了します。 (調査のサンプルについては、「その他のドキュメント」を参照してください)。 この調査は、被験者の好みで電子メールまたはテキストで配布されます。 この日記/調査ツールは、被験者の参加期間中に発生する可能性のある症状を追跡します. この症状調査では、被験者が頭痛、胸、背中、肩、または腹部の痛みや不快感、疲労、息切れなどを経験しているかどうかを尋ねます. さらに、日記/調査では、発疹、発熱、悪寒などの他の全身症状、およびリンパ節腫脹や大きな局所反応などの局所的な有害事象について質問する場合があります. 防衛および退役軍人疼痛評価尺度 (DVPRS) は、被験者が痛みのレベルを 1 から 10 のスケールで評価するために利用されます。調査へのリンクは、臨床訪問の間のさまざまな時点で送信されます。 具体的には、アンケートは、訪問 1 と訪問 2 の間に 1 回 (約 5 ～ 6 日目)、訪問 2 と訪問 3 の間に 2 回 (約 17 ～ 18 日目と約 24 ～ 25 日目)、訪問 3 と訪問の間に 1 回送信されます。訪問 4 (およそ 36 ～ 37 日目)、および訪問 4 と訪問 5 の間の 2 回 (およそ 49 ～ 50 日目と 56 ～ 57 日目)。 WAMC プロトコル #375283 の保管標本からの hsTnT/hsTnI テスト。 この研究はまた、研究チームの姉妹研究の 1 つから以前に得られた検体からの血漿で hsTnT テストを実施することも計画しています。 具体的には、プロトコル #375283、「パイロット研究: 天然痘/インフルエンザの予防接種と心膜損傷/炎症」。 このプロトコルとそれぞれのインフォームド コンセント文書は、将来のワクチン研究のための標本の保存を許可し、具体的に述べられた被験者には、保存された標本の将来の使用に関する通知は一切与えられません。 予防接種プロセスがhsTnTの結果にどのように影響するかは不明であるため、天然痘ワクチン以外の異なるワクチンを接種した対照集団は、この前向き研究の研究者の発見に追加のコンテキストを提供するのに役立つ重要なパラメータになる. そのために、研究者は、オープンのままであるこの以前のプロトコルから得られた 282 検体 (インフルエンザ予防接種前 141 検体とインフルエンザ予防接種後 141 検体) に対して hsTnT およびおそらく hsTnI 検査を実行することを計画しています (すぐに利用可能で、すべての合意が整っている場合)。 WAMCで。 このプロトコルは、2019 年 9 月 25 日に変更を加えて最後にレビューされ、承認されました。 標本のアリコートは、DHA-IHD -80ºC フリーザーで維持されます。 検体は識別され、WAMC 臨床ケアに影響を与えないと判断された時点で hsTnT 検査のために検査室と調整した後にのみ解凍されます。 hsTnI テストは、このプロトコルの変更後、およびすべての適切な合意が整った後にのみ完了します。

心臓磁気共鳴画像法 (CMR) 上で論じたように、無症候性筋膜炎の臨床的重要性は知られていない。 しかしながら、免疫後のｈｓトロポニンが既知の正常なベースラインの免疫前のｈｓトロポニンを超えて上昇していることは、心筋損傷を示している可能性があると直感的に疑うであろう。 無症候性心筋膜炎が心筋の炎症/損傷に関連しているかどうかをさらに評価するために、研究者は、無症候性のhsトロポニン上昇を有する被験者の小さなサンプル（20人以下）を評価し、これらのトロポニン上昇が後期ガドリニウムによって決定される実際の心筋損傷と相関するかどうかを判断することを計画しています. CMR の強化。 現在のデータは、CMR が現在、心膜炎の診断を決定するのに役立つ非侵襲的なゴールド スタンダードであることを示唆しています。 無症状のトロポニン上昇が CMR における心筋の炎症/損傷と相関するかどうかを特定することは、非常に価値があります。 CMR は WAMC ではすぐに入手できず、フォート ブラッグ患者の現在の CMR はすべてデュークに送られます。 研究者は、研究のこの部分に協力するために、デューク・カーディオロジーと最初の話し合いを行っています。 そのための合意と調整は、研究が成熟し、研究のこの部分を実施する前にプロトコルの修正が提出されるにつれて追求されます. 研究のこの部分は、現在、コアサイト（WAMC）と最大20人の被験者に対してのみ計画されています.無症候性 hsTroponin は CMR で評価されます。

フォローアップ訪問 被験者は、今後の訪問のリマインダーについて、電話、テキスト、または電子メールで連絡を受けます。 さらに、被験者は、前述のように、心膜炎の徴候または症状（息切れ、胸、肩、背中または腹部の痛みなど）をスクリーニングする簡単な健康調査へのリンクを含む電子メールまたはテキストを受け取ります。 被験者は、次の徴候および/または症状を経験した場合、医療提供者に連絡するように通知されます。急速または異常な心拍リズム;安静時または身体活動中の息切れ;参加者の脚、足首、足の腫れを伴う体液貯留;倦怠感;頭痛、体の痛み、関節痛、喉の痛み、下痢。

万一、被験者が治験中に何らかの理由で入院し、治験チームが気づいた場合、入院の原因を特定するために、治験チームのメンバーの 1 人が病院の患者を訪問する試みが行われます。入院を有害事象として IRB/HRPO に報告する必要がある)、およびワクチン関連の有害事象の可能性を評価する必要があります。 訪問期間中に入院が発生した場合、被験者は研究に留まることを希望するかどうか尋ねられ、そうであれば、それぞれの訪問は、被験者の病室または他の適切でプライベートな場所での関連する瀉血を含むように実施されます。 .