Hodnocení myokarditidy po imunizaci proti neštovicím s deficitem replikace (PAMARDSI)

Podmínkou účasti ve studii je příjem nové vakcíny proti neštovicím JYNNEOS®. Před zápisem potenciální účastníci vyplní rutinní dotazník o screeningu imunizace dospělých (standardní péče) a před zařazením je zkontroluje studijní tým, zda jsou způsobilí.

Vstupní dotazníky a kopie záznamů zdravotnického zařízení (MTF) a/nebo dokumentace systému sledování imunizace poskytnou základní demografickou a minulou lékařskou anamnézu se zvláštní pozorností věnovanou předchozí imunizační historii, minulé lékařské anamnéze známé atopie, onemocnění HIV, onemocnění koronárních tepen nebo infarkt myokardu, diabetes, onemocnění krční tepny, mrtvice nebo jiné rizikové faktory srdečního onemocnění, jako je hyperlipidémie, kouření, hypertenze, obezita atd. Všechny léky užívané před zařazením a v průběhu studie budou zdokumentovány. Deník/průzkum symptomů bude sloužit jako prostředek k identifikaci změn symptomů a léků během účasti ve studii. Subjekty budou k hodnocení bolesti používat stupnici obrany a veteránů. Vstupní dotazník o neštovicích, deník příznaků a deník léků souvisí se studií. Bude vyplněn rutinní screeningový imunizační dotazník a screeningový formulář nesmí obsahovat žádnou kontraindikaci pro vakcínu JYNNEOS® pro zvážení zařazení (standardní péče). Laboratorní testy a EKG nejsou standardní péče o očkování proti neštovicím, ale souvisí se studií. Účastníci, u kterých se rozvinou nové srdeční symptomy nebo jiné symptomy naznačující možné srdeční postižení, které by mohly splňovat definici případu CDC/DoD pro podezřelou, pravděpodobnou nebo potvrzenou myoperikarditidu, budou postoupeni klinickému týmu Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division (DHA-IHD). stejně jako kardiologii a/nebo oddělení urgentního příjmu k dalšímu hodnocení. Další EKG, srdeční biomarkery, srdeční zobrazování pro takové účastníky by byly standardní péčí.

Přidělování identifikačních čísel subjektu:

Po souhlasu bude subjektu náhodně přiděleno IČO. Subjekty vyžadující souběžné vakcíny spolu s JYNNEOS® budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou skupin (rozdělení 1:1) a tato jednoduchá počítačově generovaná randomizace bude výzkumným pracovníkům skryta. Spojení mezi identifikačními čísly subjektů a jejich jmény a daty souhlasu bude udržováno ve výzkumné kanceláři DHA-IHD v uzamčené kartotéce v uzamčených kancelářích a/nebo v zabezpečených, heslem chráněných elektronických souborech, přístupných pouze výzkumné studii. tým. Spojovací dokument bude zničen po dokončení konečné analýzy dat a potvrzení/schválení uzavření studie IRB.

Místo a personál pro studijní postupy:

Studijní postupy budou prováděny na místech Agentury obrany-Immunization Healthcare Division nebo v rámci jejich AOR studijním týmem DHA-IHD. (např. studijní tým Fort Bragg může cestovat do Camp Lejeune, aby zapsal předměty, jakmile to schválí velitelé/vedení Camp Lejeune). Všechna hodnocení studií provedou členové vyšetřovacího týmu, kteří jsou konkrétně určeni k provádění takových činností v souladu s praxí na místě, místními zákony a jak je uvedeno v příslušných dokumentech studie. Hlavní řešitel ve spolupráci s přidruženými vyšetřovateli a statistikem bude odpovědný za interpretaci statistických informací.

Demografické a lékařské údaje:

Pracovníci výzkumné studie shromáždí počáteční demografické údaje (včetně věku, pohlaví, etnické příslušnosti, rasy atd.), minulou lékařskou historii, výšku, váhu a vitální funkce (jako je srdeční frekvence, krevní tlak, teplota, pulzní oxymetrie a frekvence dýchání). Demografické údaje budou shromažďovány prostřednictvím dotazníku pouze v den zápisu. Vitals a jakékoli aktualizace v anamnéze budou shromažďovány v den zápisu a následných návštěvách, stejně jako pomocí týdenních e-mailových nebo textových průzkumů (s využitím RedCap nebo jiných elektronických systémů pro správu dat, pokud jsou k dispozici). Subjekty budou požádány, aby poskytly studijnímu týmu informace o jakýchkoli užívaných lécích v době zápisu a po celou dobu trvání jejich účasti ve výzkumné studii. Subjekty budou dotázány na anamnézu kardiálních rizikových faktorů a kardiálních a atopických onemocnění a bude jim udělen souhlas se souhlasem k přezkoumání jejich zdravotních záznamů, konkrétně k vyhledání minulé imunizační anamnézy, minulé anamnézy srdečních a atopických onemocnění, kardiálních rizikových faktorů (jako je hypertenze kouření, hyperlipidemie, obezita atd.), anamnéza alergie/atopie, předchozí testování na HIV a další relevantní lékařské informace. HIV status je specificky dotazován vzhledem ke skutečnosti, že předlicenční studie identifikovaly vyšší riziko srdečních příhod u HIV pozitivních jedinců ve srovnání s běžnou populací. Při identifikaci možných rizik v této populaci je důležité další hodnocení souvislosti mezi stavem HIV a rizikem myoperikarditidy. Elektronické lékařské záznamy (jako AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS atd.) mohou být dotazovány výzkumným týmem, který může extrahovat data specifická pro daný subjekt do CRF/eCRF.

AQUA Allergy Questionnaire:

Na základě předchozí práce výzkumného týmu (nepublikováno) byla atopie spojena s možným zvýšeným rizikem myoperikarditidy vyvolané vakcínií. Kromě toho v předlicenční studii pacientů s atopickou dermatitidou JYNNEOSTM výrobce hlásil zvýšení troponinu u 14,6 % subjektů, což je významně vyšší než u neatopických pacientů. Vzhledem k tomu by screening na atopii poskytl další informace o tom, zda je toto zjištění pravdivé. Za tímto účelem bude studijní tým spravovat ověřený nástroj (AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes), který má schopnost předpovídat atopii s poměrně vysokým stupněm senzitivity (58,3 %) a specificity (97,1 %). [14] Tento dotazník je vhodnější než jakékoli další laboratorní vyšetření, jako je celkové a/nebo specifické IgE, a umožní nám vyhnout se další flebotomii. Vlastník dotazníku AQUA poskytl písemné povolení k použití tohoto přístroje pro studii. Dotazník bude zadán při úvodní návštěvě. Kromě toho, anamnéza získaná v den zařazení se bude ptát na anamnézu hypersenzitivity blanokřídlých a alergií na léky. Tyto údaje budou v CRF/eCRF označeny. Kopii dotazníku AQUA naleznete v části „ostatní dokumenty“.

Odběr krve:

Subjekty podstoupí flebotomii při každé z 5 návštěv v průběhu 9 týdnů (období 65 dnů: jednou před očkováním (při návštěvě 1) a ve dnech po vakcinaci 8-14 (návštěva 2), 28-34 (návštěva 3) , 39-45 (návštěva 4) a 59-65 (návštěva 5). Všechny vzorky budou označeny identifikačním číslem studie (bez osobních identifikátorů), typem vzorku, datem a časem odběru a číslem návštěvy. Vzorky séra/plazmy budou náležitě zpracovány a odeslány do laboratoře k testování. V současné době bude v lokalitě Fort Bragg prováděno testování vzorků v patologické laboratoři WAMC. Dávkové zpracování vzorků pro hsTnT může být koordinováno s patologií, aby nenarušilo probíhající požadavky na klinickou péči. Každá uložená zkumavka bude sledována s propojenou databází s identifikačním číslem subjektu, která zahrnuje typ vzorku a umístění v mrazáku. Se všemi vzorky bude nakládáno a likvidovány v souladu s federálními předpisy.

Tato studie bude používat standardní klinické krevní profily ke stanovení klinické chemie a krevních markerů spojených s očkováním proti neštovicím a myoperikarditidou. Až ~140 ml (10 polévkových lžic) plné krve bude získáno od všech subjektů prostřednictvím flebotomie podle následujícího plánu: ~28 ml (2 polévkové lžíce) bezprostředně před očkováním (návštěva 1), ~28 ml (2 polévkové lžíce) mezi dny 8-14 (návštěva 2), ~28 ml (2 polévkové lžíce) 28-34 dní po očkování č. 1 v sérii, ale před očkováním č. 2 v sérii (návštěva 3), ~28 ml (2 polévkové lžíce) znovu v den 39 -45 (návštěva 4) a poslední odběr ~28 ml (2 polévkové lžíce) v den 59-65 (návštěva 5).

Následující laboratorní studie budou provedeny při úvodní návštěvě po zařazení a před vakcinací, aby zahrnovaly standardní hematologické (CBC s diferenciálem) a klinické chemické markery (kompletní metabolický profil a kreatininfosfokinázu), aby byly zajištěny výchozí zdravé subjekty a také různé markery poškození myokardu zahrnovat vysoce citlivý troponin I (hsTnI), vysoce citlivý troponin T (hsTnT) a vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP). Kromě toho budou všechny následné návštěvy zahrnovat další laboratorní studie, které zahrnují různé markery poškození myokardu uvedené výše, včetně vysoce citlivého troponinu I (hsTnI), vysoce citlivého troponinu T (hsTnT) a vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hsCRP). Cílové body primárního krevního profilu budou zahrnovat střední hodnoty markerů na začátku studie a korelaci mezi změnami v biochemické imunizaci. Sekundární koncové body krevního profilu budou zahrnovat spojení s klinickými výsledky. Klinické výsledky budou zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, doporučení k vyhodnocení kardiovaskulárního onemocnění do 30 dnů po imunizaci, stejně jako další analýzu k posouzení možných kovariát, které mohou být pozorovány při počáteční analýze dat.

Výzkumný tým provede všechny studie s použitím těchto vzorků pouze jako výzkum. V případě abnormální hodnoty zjištěné ve výchozích laboratořích však budou laboratoře přezkoumány klinickým poskytovatelem ve výzkumném týmu a výsledky abnormálních laboratoří mohou být předány pacientovi, stejně jako navržený nejlepší postup pro další hodnocení (jako je naplánování schůzky s PCM, urgentní péče nebo návštěva pohotovostního oddělení). Laboratoře provedené na místním MTF budou zapsány do CHCS pod výzkumným názvem a číslem specifickým pro ID subjektu a číslo návštěvy. Tyto laboratorní výsledky se neprojeví v elektronickém zdravotním záznamu skutečného subjektu pod jeho jménem, ​​DoD ID nebo číslem sociálního zabezpečení. Bude vynaloženo veškeré úsilí na ochranu důvěrnosti a nikdo jiný než výzkumný tým nebo hlavní zkoušející neobdrží výsledky testu, s výjimkami uvedenými výše pro abnormální hodnoty. Je třeba poznamenat, že interpretace hodnoty hsTnT v jediném okamžiku může být obtížná. Diagnostický význam má změna (delta) hsTroponinu v průběhu času. Pro zvýšení platnosti jakýchkoliv významných změn v troponinu může výzkumný tým zpracovávat vzorky dávkově, takže všechna testování ze všech 5 návštěv vzorků jednotlivého subjektu probíhají ve stejnou dobu (stejný test, stejný přístroj ve stejný laboratorní den), aby se snížila zavedená variabilita různými testy, různými kalibracemi, manipulací laboratorního personálu atd. Ačkoli to zvyšuje citlivost detekce významných změn, zakazuje to také včasnou identifikaci subklinické myoperikarditidy u subjektu. Dané testování troponinu však není považováno za součást standardní péče po jakékoli vakcinaci proti pravým neštovicím a vzhledem ke klinickému významu zvýšené hladiny hstroponinu po imunizaci bez jakýchkoli doprovodných příznaků nebo změn na EKG není známo, a vzhledem k tomu, že FDA nepožadovala jakékoli další observační studie zaměřené na poškození myokardu u očkovaných osob JYNNEOSTM se výzkumníci domnívají, že riziko takového přístupu je minimální. Subjekty, které hlásí klinické příznaky a/nebo mají abnormální hodnoty EKG, budou odeslány klinickým týmům DHA-IHD po konzultaci s kardiologem k dalšímu hodnocení a léčbě možné myoperikarditidy spojené s vakciniemi (standardní péče).

Návštěva 1/základní laboratoře Některé laboratorní testy budou provedeny pouze při návštěvě 1 a budou zpracovány v místní laboratoři nebo v referenčních laboratořích. Tyto základní laboratorní testy zahrnují kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálním, komplexním metabolickým profilem (CMP), kreatinin fosfokinázou (CPK) a hsCRP. V místě Fort Bragg tyto testy provede WAMC Pathology na základě dohody o jejich prohlášení o dopadu. CBC a diferenciál budou použity k definování základního počtu lymfocytů. Počáteční hematologický profil a CMP nám také pomohou porozumět preimunizaci zdraví populace (tj. vyloučit základní onemocnění ledvin, jater nebo metabolické onemocnění, které by mohlo změnit některé další biomarkery). Vzorky budou zpracovány pro rychlé odeslání do laboratoře místního zdravotnického zařízení (CBC, CMP) na místě studie a pro místní skladování před dávkovým zpracováním (hsTnT, CPK a hsCRP), aby se předešlo chybám v důsledku degradace před testováním. Dávkové zpracování umožní provádění testování vzorků v tandemu se stejným testem, což umožňuje citlivější hodnocení změn biomarkerů. Také na základě prohlášení o dopadu patologie WAMC budou muset být laboratoře hsTnT koordinovány tak, aby neovlivnily požadavky na klinickou péči pro tento test. Je třeba poznamenat, že hsTnI není v současné době snadno dostupný, protože byl teprve nedávno schválen FDA a tento test není k dispozici v žádné současné laboratoři MTF ani v běžných laboratořích, jako je LabCorp. Plazma pro tuto laboratoř bude proto zpočátku skladována v mrazicích boxech DHA-IHD (umístění dříve identifikované) s plány budoucího testování, jak je popsáno výše, po dokončení jakékoli formální koordinace a dohod. Před provedením jakéhokoli testování hsTnI v rámci této klinické studie bude předložena a schválena úprava protokolu.

Následná návštěva laboratoří; návštěvy 2-5 Následné laboratorní testy budou provedeny v místní nebo referenční laboratoři kvůli vyšetřovací povaze některých z těchto biomarkerů. (Pro lokalitu Fort Bragg budou tyto testy probíhat v laboratoři WAMC). Tyto testy zahrnují hsTnT, hsCRP a CPK. Stanovení CPK a hsCRP v plazmě/séru jsou rutinní komerčně dostupné testy s nezávislým zajištěním kvality, které poskytuje výrobce a které jsou prováděny v jakékoli standardní laboratoři. Vysoce senzitivní TnI a hsTnT mohou být provedeny v místním MTF nebo odeslány do referenční laboratoře v závislosti na aktuálních možnostech laboratoří během 4-5letého studijního období. Vzorky budou zpracovány pro rychlé zpracování a místní uložení před dávkovým zpracováním (hsTnT, hsCRP a CPK), aby se předešlo chybám způsobeným degradací před testováním. Dávkové zpracování umožní provádění testování vzorků v tandemu se stejným testem, což umožňuje citlivější hodnocení změn těchto biomarkerů. Je třeba poznamenat, že hsTnI není v současné době snadno dostupný, protože byl teprve nedávno schválen FDA a tento test není k dispozici v žádné současné laboratoři MTF ani v běžných laboratořích, jako je LabCorp. Proto se sérum pro tuto laboratoř zpočátku skladuje v mrazničkách DHA-IHD s plány budoucího testování, jak je popsáno výše, po dokončení jakékoli formální koordinace a dohod. Před provedením jakéhokoli testování hsTnI v rámci této klinické studie bude předložena a schválena úprava protokolu.

Elektrokardiogram (EKG) Subjekty podstoupí 12svodové EKG při každé návštěvě. Standardní 12svodové EKG bude provedeno pomocí certifikovaného místního klinického vybavení. Výsledky nebudou subjektu sděleny, protože se jedná o postup související se studií a nikoli o standardní péči. Kardiolog zkontroluje všechny testy EKG, ale k měřením nemusí dojít v reálném čase a mohou být odečteny v dávce později, což může být týdny nebo měsíce po získání skutečného EKG. Pokud však strojový odečet identifikuje významnou abnormalitu (jako je arytmie, perikarditida, akutní poranění myokardu atd.), studijní tým oznámí zkoušejícímu studii, aby co nejdříve přezkoumal strojem identifikovanou abnormalitu. Zkoušející studie může poskytnout další doporučení, jako je vyhledání péče u manažera primární péče, pohotovosti nebo kliniky bezpečnostního centra vakcíny Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division. Záznamy EKG ze všech dostupných návštěv mohou být zkontrolovány v jedné relaci, aby se v případě potřeby napravily nepřesné strojové údaje a aby se potvrdily změny oproti výchozí hodnotě, jak by se dalo očekávat u myoperikarditidy vyvolané vakcínií. EKG vykazující změny odpovídající perikarditidě a/nebo myokarditidě mohou podstoupit druhou zaslepenou kontrolu jiným kardiologem. Kardiologové interpretující EKG budou zaslepeni, pokud jde o přidělení skupinového přiřazení pro ty subjekty, které vyžadují souběžné vakcíny.

Průzkumy symptomů Všem subjektům bude poskytnut elektronický odkaz na průzkum přes RedCap nebo jinou elektronickou metodu k dokončení mezi návštěvami, aby bylo možné lépe sledovat symptomy myoperikarditidy. (ukázka průzkumu viz „ostatní dokumenty“). Tento průzkum bude distribuován prostřednictvím e-mailu nebo textové zprávy podle preferenčních témat. Tento nástroj deníku/průzkumu bude sledovat všechny příznaky, které se mohou objevit během trvání účasti subjektu. Tento průzkum symptomů se zeptá, zda subjekt pociťuje bolesti hlavy, hrudníku, zad, ramen nebo břicha nebo nepohodlí, únavu, dušnost atd. Kromě toho se deník/průzkum může ptát na další systémové příznaky, jako jsou vyrážky, horečky, zimnice a místní nežádoucí příhody, jako je lymfadenopatie a velké místní reakce. Stupnice hodnocení bolesti obrany a veteránů (DVPRS) budou subjekty využívat k hodnocení úrovně své bolesti na stupnici od 1 do 10. Odkazy na průzkumy budou zasílány v různých časech mezi klinickými návštěvami. Konkrétně budou průzkumy odeslány jednou mezi návštěvou 1 a návštěvou 2 (přibližně 5. až 6. den), dvakrát mezi návštěvou 2 a návštěvou 3 (přibližně 17. až 18. den a znovu přibližně 24. až 25. den), jednou mezi návštěvou 3 a návštěva 4 (přibližně v den 36–37) a dvakrát mezi návštěvou 4 a návštěvou 5 (přibližně v den 49–50 a znovu v den 56–57). Testování hsTnT/hsTnI z uložených vzorků protokolu WAMC #375283. Tato studie také plánuje provést testování hsTnT na plazmě z dříve získaných vzorků z jedné ze sesterských studií výzkumného týmu. Konkrétně Protokol č. 375283, "Pilotní studie: Očkování proti neštovicím/chřipce a poranění/zánět myoperikardie." Tento protokol a jeho příslušný dokument informovaného souhlasu umožňovaly uchovávání vzorků pro budoucí výzkum vakcín a specificky uvedené subjekty nebudou dostávat žádné upozornění na budoucí použití uložených vzorků. Vzhledem k tomu, že není známo, jak může imunizační proces ovlivnit výsledky hsTnT, kontrolní populace s jinou vakcínou než vakcínou proti pravým neštovicím by byla důležitým parametrem, který by pomohl poskytnout další kontext výzkumným zjištěním této prospektivní studie. Za tímto účelem vyšetřovatelé plánují provést testování hsTnT a možná i hsTnI (pokud bude k dispozici a budou uzavřeny všechny dohody) na 282 vzorcích (141 před chřipkovou imunizací a 141 po chřipkové imunizaci) získaných z tohoto předchozího protokolu, který zůstal otevřený. ve WAMC. Tento protokol byl naposledy revidován prostřednictvím modifikace a schválen dne 25. září 2019. Alikvoty vzorků se uchovávají v mrazničkách DHA-IHD -80ºC. Vzorky by byly identifikovány a rozmraženy pouze po koordinaci s laboratoří pro testování hsTnT v době, kdy je stanoveno, že neovlivní klinickou péči WAMC. Testování hsTnI bude dokončeno pouze po úpravě tohoto protokolu a po uzavření všech příslušných dohod.

Zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (CMR) Jak bylo uvedeno výše, klinický význam subklinické myoperikarditidy není znám. Člověk by však intuitivně měl podezření, že zvýšený postimunizační hsTroponin nad známou normální výchozí hodnotu hsTroponinu před imunizací může znamenat poškození myokardu. Aby bylo možné dále zhodnotit, zda je subklinická myoperikarditida spojena se zánětem/poraněním myokardu, vyšetřovatelé plánují vyhodnotit malý vzorek subjektů (ne více než 20), kteří mají asymptomatické zvýšení hstroponinu, a určit, zda toto zvýšení troponinu koreluje se skutečným poškozením myokardu, jak bylo stanoveno pozdním gadoliniem. vylepšení CMR. Současné údaje naznačují, že CMR je nyní neinvazivním zlatým standardem, který pomáhá určit diagnózu myoperikarditidy. Zjištění, zda subklinické zvýšení troponinu koreluje se zánětem/poraněním myokardu u CMR, by bylo extrémně cenné. CMR není ve WAMC snadno dostupné a všechny současné CMR pro pacienty ve Fort Bragg jsou odesílány Dukovi. Vyšetřovatelé jsou v počátečních diskusích s Duke Cardiology, aby spolupracovali na této části studie. Dohody a koordinace v tomto ohledu budou sledovány, jak studie dospěje, a před provedením této části studie bude předložena úprava protokolu. Tato část studie je v současnosti plánována pouze pro hlavní místo (WAMC) a maximálně 20 subjektů s asymptomatický hstroponin bude hodnocen pomocí CMR.

Následné návštěvy Subjekty budou kontaktovány telefonicky, textovou zprávou nebo e-mailem za účelem připomenutí nadcházejících návštěv. Subjekty navíc obdrží e-mail nebo textovou zprávu s odkazem na stručné vyšetření zdravotního stavu na jakékoli známky nebo příznaky myoperikarditidy (jako je dušnost, bolest na hrudi, rameni, zádech nebo břiše atd.), jak bylo popsáno výše. Subjektům bude připomenuto, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud by se u nich objevily následující příznaky a/nebo symptomy: Bolest, tlak nebo nepohodlí na hrudi, zádech, rameni nebo v horní části břicha; Rychlý nebo abnormální srdeční rytmus; Dušnost, v klidu nebo během fyzické aktivity; Zadržování tekutin s otoky nohou, kotníků a chodidel účastníků; Únava; Bolest hlavy, těla, kloubů, bolest v krku nebo průjem.

V nepravděpodobném případě, že je subjekt během studie z jakéhokoli důvodu hospitalizován a studijní tým je informován, pokusí se navštívit pacienta v nemocnici jeden z členů výzkumného týmu, aby se zjistila příčina hospitalizace (a jakákoli potřeba hlásit hospitalizaci jako nežádoucí příhodu IRB/HRPO) a také posoudit možnou nežádoucí příhodu spojenou s vakcínou. Pokud by pobyt v nemocnici nastal během návštěvního okna, bude subjekt dotázán, zda si přeje zůstat ve studii, a pokud ano, bude příslušná návštěva provedena tak, aby zahrnovala související flebotomii v nemocničním pokoji subjektu nebo na jiném vhodném a soukromém místě. .