Bedömning av myokardit efter replikationsbristvaccination mot smittkoppor (PAMARDSI)

Mottagande av det nya smittkoppsvaccinet JYNNEOS® är ett krav för deltagande i studien. Före registreringen kommer potentiella deltagare att fylla i ett rutinmässigt frågeformulär för vuxenvaccinering (standardvård) och granskas av studieteamet för behörighet före registrering.

Inträdesfrågeformulären och kopian av journaler från medicinsk behandlingsanläggning (MTF) och/eller dokumentation av immuniseringsspårningssystem kommer att ge baslinje demografisk och tidigare medicinsk historia med särskild uppmärksamhet på tidigare immuniseringshistoria, tidigare medicinsk historia av känd atopi, HIV-sjukdom, kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt, diabetes, halsartärsjukdom, stroke eller andra riskfaktorer för hjärtsjukdomar såsom hyperlipidemi, rökning, högt blodtryck, fetma, etc. Alla mediciner som tas före registreringen och under hela studien kommer att dokumenteras. Symtomdagboken/enkäten kommer att fungera som redskap för att identifiera symptom och läkemedelsförändringar under studiedeltagandet. Försökspersoner kommer att använda betygsskalan för försvar och veteraner för att bedöma sin smärta. Frågeformuläret för smittkoppor, symtomdagboken och medicinloggen är studierelaterade. Ett rutinmässigt screeningimmuniseringsformulär kommer att fyllas i och screeningformuläret får inte ha någon kontraindikation identifierad för JYNNEOS®-vaccinet för övervägande av inskrivning (standardvård). Laboratorietester och EKG är inte standardvård för att få smittkoppsvaccination, utan är studierelaterade. Deltagare som utvecklar nya hjärtsymtom eller andra symtom som tyder på möjlig hjärtinblandning som kan uppfylla CDC/DoD:s falldefinition av misstänkt, trolig eller bekräftad myoperikardit, kommer att hänvisas till Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division (DHA-IHD) kliniska team samt kardiologi och/eller akutmottagningen för vidare utvärdering. Ytterligare EKG, hjärtbiomarkörer, hjärtavbildning för sådana deltagare skulle vara standardvård.

Tilldela ämnesidentifikationsnummer:

Vid samtycke kommer försökspersonen att slumpmässigt tilldelas ett ämnes-ID-nummer. Försökspersoner som kräver samtidiga vacciner tillsammans med JYNNEOS® kommer att slumpmässigt tilldelas en av två grupper (fördelning 1:1) och den enkla datorgenererade randomiseringen kommer att döljas för forskarpersonalen. Länken mellan ämnes-ID-nummer och deras namn och datum för samtycke kommer att upprätthållas på DHA-IHDs forskningskontor i ett låst arkivskåp inom låsta kontor och/eller i säkra, lösenordsskyddade elektroniska filer, endast tillgängliga för forskningsstudien team. Kopplingsdokumentet kommer att förstöras efter slutförandet av den slutliga dataanalysen och IRB-bekräftelse/godkännande av studiens avslutande.

Plats och personal för studieprocedurer:

Studieprocedurer kommer att utföras på Defense Health Agency-Immunization Healthcare Divisions platser eller inom deras AOR av DHA-IHD-studieteamet. (t.ex. Fort Braggs studieteam kan resa till Camp Lejeune för att registrera ämnen när de godkänts av Camp Lejeunes befälhavare/ledarskap). Alla studiebedömningar kommer att utföras av medlemmar i utredningsgruppen som är specifikt utsedda att utföra sådana aktiviteter i enlighet med platsens praxis, lokala lagar och som anges i lämpliga studiedokument. Huvudutredaren, i samarbete med Associate Investigators och statistiker, kommer att ansvara för tolkningen av den statistiska informationen.

Demografiska och medicinska data:

Forskningsstudiepersonal kommer att samla in initial demografi (inklusive ålder, kön, etnicitet, ras, etc.), tidigare medicinsk historia, längd, vikt och vitala tecken (såsom hjärtfrekvens, blodtryck, temperatur, pulsoximetri och andningsfrekvens). Demografi kommer endast att samlas in via frågeformulär på anmälningsdagen. Vitals och eventuella uppdateringar i medicinsk historia kommer att samlas in på inskrivningsdagen och uppföljningsbesöken samt med veckovisa e-post- eller textenkäter (med hjälp av RedCap eller andra elektroniska datahanteringssystem som finns). Försökspersonerna kommer att uppmanas att förse studiegruppen med information om eventuella mediciner som används vid tidpunkten för registreringen och under hela deras deltagande i forskningsstudien. Försökspersonerna kommer att tillfrågas om en historia av hjärtriskfaktorer och hjärt- och atopisk sjukdom och samtyckes för tillstånd att granska sina journaler, specifikt leta efter tidigare immuniseringshistoria, tidigare medicinsk historia av hjärt- och atopisk sjukdom, hjärtriskfaktorer (såsom hypertoni) , rökning, hyperlipidemi, fetma, etc), allergi/atopisk historia, tidigare HIV-tester och annan relevant medicinsk information. HIV-status är specifikt ifrågasatt på grund av det faktum att prelicensurestudier identifierade en högre risk för hjärthändelser hos HIV-positiva individer jämfört med den allmänna befolkningen. Att ytterligare utvärdera för ett samband mellan HIV-status och risken för myoperikardit är viktigt för att identifiera möjliga risker i denna population. De elektroniska journalerna (såsom AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS, etc.) kan efterfrågas av forskargruppen som kan extrahera ämnesspecifika data till CRF/eCRF.

AQUA Allergi frågeformulär:

Baserat på forskargruppens tidigare arbete (opublicerat) har atopi associerats med en möjlig ökad risk för vaccinia-inducerad myoperikardit. Dessutom rapporterade tillverkaren i en förlicensstudie av JYNNEOSTM-patienter med atopisk dermatit förhöjda troponinnivåer hos 14,6 % av försökspersonerna, vilket är signifikant förhöjt över icke-atopiska patienter. Givet sådan skulle screening för atopi ge ytterligare information om huruvida detta fynd stämmer. För detta ändamål kommer studiegruppen att administrera ett validerat instrument (AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes) som har förmågan att förutsäga atopi med en ganska hög grad av sensitivitet (58,3%) och specificitet (97,1%). [14] Det här frågeformuläret är att föredra framför alla ytterligare laboratorietester som totalt och/eller specifikt IgE och kommer att tillåta oss att undvika ytterligare flebotomi. Ägaren av AQUA-enkäten har gett skriftligt tillstånd att använda detta instrument för studien. Frågeformuläret kommer att administreras vid det första besöket. Dessutom kommer medicinsk historia som erhålls på dagen för inskrivningen att fråga om en historia av hymenoptera-överkänslighet och läkemedelsallergier. Sådana data kommer att annoteras i CRF/eCRFs. Se "andra dokument" för en kopia av AQUA-enkäten.

Blodsamling:

Försökspersoner kommer att genomgå flebotomi vid vart och ett av de 5 besöken under en 9-veckorsperiod (65 dagars period: en gång före vaccination (vid besök 1) och på dagarna 8-14 efter vaccination (besök 2), 28-34 (besök 3) , 39-45 (besök 4) och 59-65 (besök 5). Alla prover kommer att märkas med försökspersonens identifikationsnummer (inga personliga identifierare), typ av prov, datum och tid för insamling och besöksnummer. Serum-/plasmaprover kommer att behandlas på lämpligt sätt och skickas till laboratoriet för testning. För närvarande, på Fort Bragg-platsen, kommer provtestning att utföras vid WAMC-patologilaboratoriet. Batchbearbetning av prover för hsTnT kan koordineras med patologi för att inte störa pågående kliniska vårdbehov. Varje lagrat rör kommer att spåras med en länkad databas med ämnesidentifikationsnummer som inkluderar provtyp och plats i frysen. Alla prover kommer att hanteras och kasseras i enlighet med federala bestämmelser.

Denna studie kommer att använda vanliga kliniska blodprofiler för att fastställa klinisk kemi och blodmarkörer associerade med smittkoppsvaccination och myoperikardit. Upp till ~140 ml (10 matskedar) helblod kommer att erhållas från alla försökspersoner via flebotomi enligt följande schema: ~28 ml (2 matskedar) omedelbart före vaccination (besök 1), ~28 ml (2 matskedar) mellan dagarna 8-14 (besök 2), ~28 ml (2 matskedar) 28-34 dagar efter vaccination nr 1 i serien men före vaccination nr 2 i serien (besök 3), ~28 ml (2 matskedar) igen vid dag 39 -45 (besök 4) och en sista dragning av ~28 ml (2 matskedar) vid dag 59-65 (besök 5).

Följande laboratoriestudier kommer att utföras vid det första besöket när de väl har registrerats och före vaccination för att inkludera standardhematologiska (CBC med differential) och kliniska kemiska markörer (Complete Metabolic Profile och Creatinine Phosphokinase) för att säkerställa friska försökspersoner vid utgångsläget såväl som olika myokardskadamarkörer att inkludera högkänsligt Troponin I (hsTnI), högkänsligt Troponin T (hsTnT) och högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP). Dessutom kommer alla uppföljningsbesök att inkludera ytterligare laboratoriestudier som inkluderar de olika myokardskademarkörerna som nämns ovan för att inkludera högkänslighet Troponin I (hsTnI), högkänslig Troponin T (hsTnT) och högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP). Primära blodprofiländpunkter kommer att inkludera medelvärden för markörerna vid baslinjen och korrelation mellan förändringar i biokemisk immunisering. Sekundära blodprofilens slutpunkter inkluderar samband med kliniska resultat. Kliniska resultat kommer att inkludera, men inte begränsas till, remiss för utvärdering av hjärt-kärlsjukdom inom 30 dagar efter immunisering, såväl som ytterligare analys för att bedöma möjliga kovariater som kan observeras i den initiala dataanalysen.

Forskargruppen kommer att utföra alla studier med dessa prover endast som forskning. I händelse av ett onormalt värde som identifieras på baslinjelaboratorier kommer dock laboratorierna att granskas av en klinisk leverantör i forskargruppen och resultaten från de onormala laborationerna kan vidarebefordras till patienten samt det föreslagna bästa tillvägagångssättet för vidare utvärdering (såsom schemaläggning av ett möte med PCM, akutvård eller akutmottagningsbesök). Laborationer som utförs på den lokala MTF:n kommer att föras in i CHCS under ett forskningsnamn och -nummer specifikt för ämnes-ID och besöksnummer. Dessa labbresultat kommer inte att återspeglas i den faktiska försökspersonens elektroniska journal under deras namn, DoD ID eller personnummer. Alla ansträngningar kommer att göras för att skydda konfidentialitet och ingen annan än forskargruppen eller huvudutredaren kommer att få resultat av testet, med undantagen ovan för onormala värden. Observera att tolkning av ett hsTnT-värde vid en enda tidpunkt kan vara svårt. Den diagnostiska betydelsen är förändringen (delta) av hsTroponin över tiden. För att öka giltigheten av eventuella signifikanta förändringar i troponin kan forskargruppen batchbearbeta prover så att alla tester från alla 5 besöken av en enskild försökspersons prover körs samtidigt (samma analys, samma maskin under samma laboratoriedag) för att minska variabiliteten. genom olika analyser, olika kalibreringar, hantering av labbpersonal osv. Även om detta ökar känsligheten för att upptäcka betydande förändringar, förbjuder det också snabb identifiering av subklinisk myoperikardit hos en patient. Givet troponintest anses dock inte vara en del av standarden för vård efter smittkoppsvaccination och med tanke på den kliniska betydelsen av en förhöjd hsTroponin-nivå efter immunisering utan några åtföljande symtom eller EKG-förändringar är inte känt, och med tanke på att FDA inte krävde eventuella ytterligare observationsstudier som letar efter myokardskada hos JYNNEOSTM-vaccinerade anser forskarna att risken för ett sådant tillvägagångssätt är minimal. Försökspersoner som rapporterar kliniska symtom och/eller som har onormala EKG-avläsningar kommer att hänvisas till DHA-IHD kliniska team i samråd med kardiologi för vidare utvärdering och hantering av eventuell vacciniaassocierad myoperikardit (standardvård).

Besök 1/baslinjelabb Vissa laboratorietester kommer endast att utföras vid besök 1 och kommer att bearbetas i det lokala labbet eller referenslabben. Dessa baslinjelabbtest inkluderar ett fullständigt blodvärde (CBC) med differentiell, omfattande metabolisk profil (CMP), kreatininfosfokinas (CPK) och hsCRP. På Fort Bragg-platsen kommer dessa tester att utföras av WAMC Pathology via avtalet om deras konsekvensbeskrivning. CBC och differential kommer att användas för att definiera baslinjens lymfocytantal. Den initiala hematologiprofilen och CMP kommer också att användas för att hjälpa oss att förstå befolkningens hälsopreimmunisering (dvs utesluta underliggande njur-, lever- eller metabolisk sjukdom som kan förändra några av de andra biomarkörerna). Prover kommer att hanteras för snabb inlämning till studieplatsens lokala medicinska behandlingsanläggnings laboratorium (CBC, CMP) och för lokal lagring före batchbearbetning (hsTnT, CPK och hsCRP) för att undvika fel på grund av nedbrytning före testning. Batchbearbetning kommer att tillåta provtestning att utföras tillsammans med samma analys, vilket möjliggör mer känsliga utvärderingar av förändringar av biomarkörer. Baserat på WAMC-patologikonsekvensbeskrivningen måste hsTnT-labben också samordnas för att inte påverka kraven på klinisk vård för detta test. Observera att hsTnI inte är lättillgängligt för närvarande eftersom det nyligen godkändes av FDA och detta test är inte tillgängligt på någon aktuell MTF eller vanliga utsändningslabb som LabCorp. Därför kommer plasma för detta labb initialt att lagras i DHA-IHD-frysar (plats som tidigare identifierats) med planer för framtida tester enligt beskrivningen ovan efter att eventuell formell samordning och överenskommelser har slutförts. En protokolländring kommer att skickas in och godkännas innan någon hsTnI-testning utförs som en del av denna kliniska studie.

Uppföljande besökslabb; besök 2-5 Uppföljande laboratorietester kommer att utföras i det lokala laboratoriet eller referenslabbet på grund av den undersökande karaktären hos några av dessa biomarkörer. (För Fort Bragg-anläggningen kommer dessa tester att köras på WAMC-laboratoriet). Dessa tester inkluderar hsTnT, hsCRP och CPK. Plasma/serumanalyser för CPK och hsCRP är rutinmässiga kommersiellt tillgängliga tester, med oberoende kvalitetssäkring som tillhandahålls både av tillverkaren och utförs inom alla standardlaboratorium. TnI och hsTnT med hög känslighet kan utföras på den lokala MTF eller skickas till ett referenslabb beroende på labbens nuvarande kapacitet under den 4-5 år långa studieperioden. Prover kommer att hanteras för snabb bearbetning och lokal lagring före batchbearbetning (hsTnT, hsCRP och CPK) för att undvika fel på grund av nedbrytning före testning. Batchbearbetning kommer att tillåta provtestning att utföras tillsammans med samma analys, vilket möjliggör mer känsliga utvärderingar av förändringar av dessa biomarkörer. Observera att hsTnI inte är lättillgängligt för närvarande eftersom det nyligen godkändes av FDA och detta test är inte tillgängligt på någon aktuell MTF eller vanliga utsändningslabb som LabCorp. Därför ska serum för detta labb initialt lagras i DHA-IHD-frysar med planer för framtida testning enligt beskrivningen ovan efter att eventuell formell samordning och överenskommelser har slutförts. En protokolländring kommer att skickas in och godkännas innan någon hsTnI-testning utförs som en del av denna kliniska studie.

Elektrokardiogram (EKG) Patienter kommer att genomgå ett 12-avlednings-EKG vid varje besök. Standard 12-avlednings-EKG kommer att utföras med certifierad lokal klinikbaserad utrustning. Resultaten kommer inte att avslöjas för försökspersonen eftersom detta är en studierelaterad procedur och inte standardvård. En kardiolog kommer att granska alla EKG-tester, men avläsningarna kanske inte sker i realtid och kan avläsas i grupp vid ett senare datum, vilket kan vara veckor eller månader efter det faktiska EKG:et erhölls. Men om en maskinavläsning identifierar en betydande abnormitet (såsom arytmi, perikardit, akut myokardskada, etc.) kommer studiegruppen att meddela en studieutredare för att granska den maskinidentifierade abnormiteten så snart som möjligt. Studieutredaren kan ge ytterligare rekommendationer, till exempel att söka vård från primärvårdschefen, akutmottagningen eller Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division vaccinsäkerhetscentrum. EKG-spårningar från alla tillgängliga besök kan granskas i en enda session för att korrigera felaktiga maskinavläsningar när så är lämpligt, och för att validera förändringar från baslinjen som man kan förvänta sig med vaccinia-inducerad myoperikardit. EKG som visar förändringar som överensstämmer med perikardit och/eller myokardit kan genomgå en andra blind granskning av en annan kardiolog. Kardiologer som tolkar EKG:n kommer att bli blinda för tilldelningen av gruppuppgifter för de patienter som behöver samtidigt vaccin.

Symtomundersökningar Alla försökspersoner kommer att få en elektronisk länk till en enkät via RedCap eller annan elektronisk metod för att fylla i mellan besöken för att bättre övervaka myoperikarditsymtom. (se "övriga dokument" för ett urval av undersökningen). Den här undersökningen kommer att distribueras via e-post eller sms enligt ämnens preferenser. Detta dagbok/enkätverktyg kommer att hålla reda på eventuella symtom som kan uppstå under varaktigheten av försökspersonens deltagande. Denna symtomundersökning kommer att fråga om personen upplever huvudvärk, bröst-, rygg-, axel- eller buksmärtor eller obehag, trötthet, andnöd, etc. Dessutom kan dagboken/enkäten fråga om andra systemiska symtom som hudutslag, feber, frossa och lokala biverkningar som lymfadenopati och stora lokala reaktioner. Defense and Veterans Pain Rating Scale (DVPRS) kommer att användas av försökspersonerna för att bedöma nivån av deras smärta på en skala från 1 till 10. Länkar till undersökningarna kommer att skickas vid olika tidpunkter mellan kliniska besök. Specifikt kommer undersökningar att skickas en gång mellan besök 1 och besök 2 (vid ungefär dag 5-6), två gånger mellan besök 2 och besök 3 (ungefär dag 17-18 och igen ungefär dag 24-25), en gång mellan besök 3 och besök 3. besök 4 (vid ungefär dag 36-37), och två gånger mellan besök 4 och besök 5 (vid ungefär dag 49-50 och igen vid dag 56-57). hsTnT/hsTnI-testning från lagrade prover av WAMC Protocol #375283. Denna studie planerar också att genomföra hsTnT-testning på plasma från tidigare erhållna prover från en av forskargruppens systerstudier. Specifikt protokoll #375283, "En pilotstudie: Vaccination mot smittkoppor/influensa och myoperikardiell skada/inflammation." Detta protokoll och dess respektive informerade samtyckesdokument tillåter förvaring av prover för framtida vaccinforskning och specifikt angivna försökspersoner kommer inte att meddelas om framtida användning av de lagrade proverna. Eftersom det är okänt hur immuniseringsprocessen kan påverka hsTnT-resultaten, skulle en kontrollpopulation med ett annat vaccin än smittkoppsvaccin vara en viktig parameter för att ge ytterligare sammanhang till utredarnas resultat av denna prospektiva studie. För detta ändamål planerar utredarna att köra hsTnT- och eventuellt hsTnI-tester (när det är lätt tillgängligt och alla överenskommelser är på plats) på 282 prover (141 pre-influensa-immunisering och 141 post-influensa-immunisering) erhållna från detta tidigare protokoll som har förblivit öppet på WAMC. Detta protokoll granskades senast via en modifiering och godkändes den 25 SEP 2019. Alikvoter av prover förvaras i DHA-IHD -80ºC frysar. Prover skulle identifieras och tinas först efter samordning med laboratoriet för hsTnT-testning vid en tidpunkt som är fastställd att inte påverka WAMCs kliniska vård. hsTnI-testning skulle endast slutföras efter en modifiering av detta protokoll och efter att alla lämpliga avtal är på plats.

Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMR) Som diskuterats ovan är den kliniska betydelsen av subklinisk myoperikardit inte känd. Emellertid skulle man intuitivt misstänka att en förhöjd postimmunisering hsTroponin över en känd normal utgångslinje preimmunisering hsTroponin kan tyda på myokardskada. För att ytterligare utvärdera om subklinisk myoperikardit är associerad med myokardinflammation/skada planerar forskarna att utvärdera ett litet urval av försökspersoner (högst 20) som har asymtomatiska hsTroponin-förhöjningar och avgöra om dessa troponinförhöjningar korrelerar med faktiska myokardskada, bestämt av sen gadolinium förbättring på CMR. Aktuella data tyder på att CMR nu är den icke-invasiva guldstandarden för att hjälpa till att fastställa en diagnos av myoperikardit. Att identifiera om de subkliniska troponinhöjningarna korrelerar med inflammation/skada i myokardiet vid CMR skulle vara extremt värdefullt. CMR är inte lättillgängligt på WAMC och alla nuvarande CMR för Fort Bragg-patienter skickas till Duke. Utredarna är i inledande diskussioner med Duke Cardiology för att samarbeta kring denna del av studien. Överenskommelser och samordning för sådana kommer att eftersträvas när studien mognar och en protokolländring kommer att lämnas in innan denna del av studien genomförs. Denna del av studien är för närvarande endast planerad för Core site (WAMC) och högst 20 försökspersoner med asymtomatisk hsTroponin kommer att utvärderas med CMR.

Uppföljningsbesök Ämnen kommer att kontaktas via telefon, sms eller e-post för påminnelser om kommande besök. Dessutom kommer försökspersonerna att få ett e-postmeddelande eller ett textmeddelande med en länk till en kort hälsoundersökning för att undersöka eventuella tecken eller symtom på myoperikardit (som andnöd, bröst-, axel-, rygg- eller buksmärtor, etc.) som beskrivits tidigare. Försökspersonerna kommer att påminnas om att kontakta sin läkare om de upplever följande tecken och/eller symtom: Smärta i bröst, rygg, axel eller övre buken, tryck eller obehag; Snabb eller onormal hjärtrytm; Andnöd, i vila eller under fysisk aktivitet; Vätskeretention med svullnad av deltagarnas ben, anklar och fötter; Trötthet; Huvudvärk, värk i kroppen, ledvärk, ont i halsen eller diarré.

I det osannolika fallet att en försöksperson av någon anledning blir inlagd på sjukhus under studien och studiegruppen görs medveten om, kommer en av forskargruppens medlemmar att försöka besöka patienten på sjukhuset för att fastställa orsaken till sjukhusvistelsen, (och ev. behöva rapportera sjukhusvistelsen som en biverkning till IRB/HRPO) samt bedöma för en möjlig vaccinassocierad biverkning. Om den slutna vistelsen inträffar under ett besöksfönster kommer försökspersonen att tillfrågas om han eller hon vill stanna kvar i studien och i så fall kommer respektive besök att genomföras för att inkludera tillhörande flebotomi i försökspersonens sjukhusrum eller annan lämplig och privat plats .